氟维司群+CDK4/6抑制剂——内分泌耐药人群晚期一线的新证据

MONARCH-2研究是一项全球多中心、双盲、随机、对照的临床试验，旨在评价在氟维司群±CDK4/6i治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。入组患者包括绝经前、围绝经期及绝经后，且均为原发或继发性内分泌治疗耐药（一线：新辅助或辅助内分泌治疗1年内复发；二线：晚期一线内分泌治疗进展），未曾接受过针对晚期疾病化疗。2019年ESMO大会报道的数据显示，在氟维司群基础上联合CDK4/6i可显著改善患者PFS（16.9 vs 9.3个月；HR， 0.553; 95% CI 0.449-0.681;P< .001）和OS（46.7 vs 37.3个月；HR 0.757，95%CI 0.606~0.945，P=0.0137）。

2020年ASCO大会进一步报道了MONARCH-2研究的亚组分析（摘要号：1061）。结果显示，氟维司群+CDK4/6i无论在既往内分泌耐药人群的一线（n=265/133）还是二线（n=170/86）治疗中应用，其PFS（P=0.341）和OS（P=0.265）获益是一致的。在一线治疗中，氟维司群+CDK4/6i均观察到了PFS（HR 0.57，95% CI 0.45~0.73）和OS（HR 0.85，95% CI 0.64~1.14）获益；氟维司群+CDK4/6i二线治疗也得到相似的疗效获益（PFS：HR 0.48，95% CI 0.36~0.64；OS：HR 0.66，95% CI 0.46~0.94）。

此外，在一线治疗人群中观察到了具有不良预后因素的患者也取得了显著的获益，比如原发性内分泌耐药（PFS：HR 0.40，95%CI 0.26~0.63；OS：HR 0.58，95%CI 0.35~0.97）和内脏转移（PFS：HR 0.54，95%CI 0.39~0.73；OS：HR 0.82，95%CI 0.57~1.17）患者。

此次亚组分析表明，在氟维司群基础上联合CDK4/6i一线和二线治疗既往内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均可显著改善患者PFS和OS；尤其当一线治疗时，原发性内分泌耐药和内脏转移等预后不良的患者获益更显著。

氟维司群+CDK4/6抑制剂——晚期肝转移的新数据

另外两项CDK4/6i联合内分泌治疗的Ⅲ期研究——MONALEESA-7（ML-7）和MONALEESA-3（ML-7）研究——也分别在去年的ASCO和ESMO两大会议上报道达到了OS获益（ML-3：HR 0.72，P=0.00455; ML-7：HR 0.71，P=0.00973），前者为CDK4/6i+戈舍瑞林+TAM/AI用于绝经前、围绝经期患者一线治疗（含新辅助或辅助内分泌治疗进展，或≤1L化疗），后者为CDK4/6i+氟维司群用于绝经后患者一线或二线治疗（≤1L内分泌治疗）。

既往研究已表明，存在内脏转移（尤其是肝脏转移）的乳腺癌患者预后更差。在HR阳性MBC患者中，一旦出现肝脏转移，单纯内分泌治疗效果不理想，通常会首选化疗，但疗效仍有限。此次2020年ASCO大会报道的ML-7和ML-3研究（摘要号：1054）的内脏转移亚组患者OS获益情况，可能会颠覆临床医生对于肝转移患者内分泌治疗不佳的认知。

ML-3研究治疗组和安慰剂组分别有293（60.5%）例和147（60.7%）例存在内脏转移，平均年龄为63-65岁，ML-7则分别为为150（44.8%）例和142（42.1%）例，42.5-45.0岁。此外，ML-3研究中有214例（治疗组137例，安慰剂组77例）为一线治疗，219例（治疗组151例，安慰剂组68例）为二线治疗。肺脏（ML-3：49.8%；ML-7：51.4%）和肝脏（ML-3：44.8%；ML-7：58.2%）是最常见的内脏转移部位。

结果显示，在ML-3研究中内脏转移的患者治疗组和安慰剂组的OS分别为41.0m和39.4m，在氟维司群基础上联合CDK4/6i的方案较氟维司群单药仅取得了1.6m的绝对获益（HR 0.804，95%CI 0.596~1.083）；而在肝转移的患者中，氟维司群联合CDK4/6i的OS也可以达到36.1m，治疗组较安慰剂组OS的绝对获益为12个月，显著延长了患者的总生存（HR 0.629，95%CI 0.421~0.942）；在ML-7研究中也观察到相似结果（内脏转移：HR 0.698，95%CI 0.462~1.054；肝转移：HR 0.531，95%CI 0.321~0.877）。

总结

通过MONARCH-2、MONALEESA-3等CDK4/6i联合内分泌治疗的关键Ⅲ期试验的研究数据可见，对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，在氟维司群基础上联合CDK4/6i，可以显著改善患者生存获益，其中肝转移的患者也取得了显著的生存获益；而MONALEESA-7研究也看到了相似结果，OFS+AI/TAM+CDK4/6i一线治疗可显著降低绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的死亡风险，肝转移等内脏转移的患者同样获益显著。

参考文献：

1.MONARCH 2: subgroup analysis of patients receiving abemaciclib + fulvestrant as first- and second-line therapy for HR+， HER2- advanced breast cancer.J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 1061)

2.Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC) with visceral metastases (mets)， including those with liver mets， treated with ribociclib (RIB) plus endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) -3 and -7 trials.J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 1054)

专家简介

李惠平教授

主任医师，教授，博士生导师

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任

中国女医师协会乳腺疾病研究中心主任委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会副主任委员兼秘书长

中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

《NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）》专家组成员

国家科技部重点项目评审专家

国家自然科学基金评审专家

国家食品药品管理局新药评审专家