编者按：近年来肾细胞癌治疗取得了显著进展，然而如何选择合适的治疗方案仍是重要挑战。传统肿瘤标志物对于肾细胞癌中的预测价值有限，因此寻找新型及可靠的生物标志物来指导治疗选择，成为肾细胞癌治疗领域的研究热点之一。2024年的肿瘤领域盛会之一ASCO年会即将举行，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学肿瘤医院施国海教授分享大会上公布的肾癌生物标志物相关的重磅研究。

 

 

CLEAR初步分析表明，与舒尼替尼相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗策略可显著提高未经治疗aRCC患者的疗效，并且OS分析同样证实该结果。这项研究对CLEAR临床试验的生物标志物进行了分析。

 

 

对留存肿瘤标本进行PD-L1分析和NGS检测。为识别体细胞改变（包括突变和拷贝数变异在内），使用配对PBMC样本作为参考。对于RNA测序/IHC衍生分析，通过KPS评分进行连续值分析。

 

 

生物标志物分析人群与ITT人群的基线特征和肿瘤缓解情况没有显著差异。在仑伐替尼联合帕博利珠单抗组，连续基因表达谱（GEP）特征得分与最佳疗效无关。MYC特征得分与最佳疗效呈负相关（有/无GEP特征得分调整FDR P=0.013/0.012），MYC高表达组和低表达组的ORR分别为66.3%和84.0%。在舒尼替尼组，GEP特征评分与最佳疗效呈正相关（P=0.010），GEP较高组和较低组的ORR分别为46.9%和28.8%。血管生成特征与最佳疗效呈正相关（有/无GEP特征得分调整FDR P=0.046/0.088），血管生成较高组和较低组的ORR分别为52.1%和30.4%。PD-L1 CPS和TMB/INDEL负担与联合治疗或舒尼替尼治疗的最佳疗效无关。无论肾细胞癌中的常见突变基因BAP1、VHL、PBRM1、SETD2和KDM5C的有害突变情况如何，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的ORR均高于舒尼替尼组。

 

 

仑伐替尼联合帕博利珠单抗ORR更好，似乎不受相关基因表达的影响，如肿瘤诱导增殖、血管生成、缺氧、MYC、WNT、PD-L1状态、TMB/INDEL负荷或常见肾癌基因突变状态。

 

 

 

一线治疗晚期肾细胞癌的KEYNOTE-426研究表明，相比于舒尼替尼，帕博利珠单抗联合阿昔替尼策略改善了OS、PFS和ORR。这项研究探索性分析了相关生物标志物，包括RNAseq、WES和PD-L1。

 

 

初治晚期肾细胞癌患者按1:1随机分配接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼或舒尼替尼治疗。T细胞炎症基因特征（TcellinfGEP）、血管生成基因特征（RNAseq）、PD-L1 CPS（22C3 IHC）等与临床结局间的关联在α=0.05下进行分析。其他RNA特征和分子亚型基于IMmotion151研究，在α=0.10下进行分析。

 

 

在861名患者中，联合治疗组和舒尼替尼组有RNAseq存档样本的患者分别有369名和361名，有WES样本的分别有347名和351名。对于舒尼替尼组，PD-L1 CPS与OS呈负相关（P=0.013）。对于帕博利珠单抗联合阿昔替尼组，TcellinfGEP与OS（P=0.003）、PFS（P<0.0001）和ORR（P<0.0001）呈显著正相关，而血管生成与OS呈正相关（P=0.013）。对于舒尼替尼组，血管生成与OS（P<0.0001）、PFS（P<0.001）和ORR（P=0.002）呈正相关。对于其他RNA特征，发现联合治疗组的mMDSC与PFS（P=0.018）和ORR（P=0.093）呈正相关。对于舒尼替尼组，发现缺氧与OS（P=0.034）和ORR（P=0.071）呈正相关，MYC与OS（P<0.001）和PFS（P=0.012）呈负相关，增殖也与OS呈负相关（P=0.002）。在所有分子簇中，联合治疗组的ORR优于舒尼替尼组，其中免疫/增殖簇的ORR最高。通过WES分析，联合治疗组的PBRM1突变与ORR（P=0.004）和PFS（P=0.079）呈正相关。对于舒尼替尼组，VHL（P=0.073）和PBRM1（P=0.001）与OS呈正相关，BAP1突变（P=0.046）与OS呈负相关。无论突变状态如何，联合治疗组的ORR改善均优于舒尼替尼组。

 

 

TcellinfGEP与帕博利珠单抗联合阿昔替尼组的临床结局相关性较强。血管生成与舒尼替尼治疗结局呈正相关，仅与联合治疗组的OS呈正相关。进一步了解免疫微环境在联合治疗中的作用，对于完善治疗策略具有重要意义。

 

 

 

IMmotion010研究结果表明，阿替利珠单抗辅助治疗并未延长肾癌切除术后患者的无病生存期（DFS；主要终点）（HR 0.93；95%CI 0.75~1.15；P=0.50）。对循环蛋白生物标志物的探索性分析有可能识别存在微小残留病灶（MRD）的高危患者，这些患者可能会从阿替利珠单抗治疗中拥有一定获益。

 

 

患透明细胞肾细胞癌或肉瘤样肾细胞癌且肾切除术后复发风险较高的患者随机（比例为1:1）接受阿替利珠单抗1200 mg或安慰剂，每3周一次，16个周期或1年。使用包含约3000种分析物的临床延伸分析技术（PEA）进行回顾性蛋白质组学分析。然后使用高灵敏电化学发光技术（ECL）来评估基线和治疗后血清样本中的KIM-1水平，KIM-1是一种在透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌中过表达的膜糖蛋白。分析了基线时KIM-1高水平（≥86 pg/mL）与低水平患者的结局。

 

 

在可进行PEA检测的73名患者中，循环KIM-1是复发时显著高于基线时的蛋白质。在IMmotion010研究纳入的778名患者中，752名（97%）拥有基线KIM-1数据（高水平组300名，占比40%；低水平组452名，占比60%）。KIM-1高水平与DFS下降相关，KIM-1高水平的患者使用阿替利珠单抗治疗具有更好的DFS。匹配样本的纵向分析显示，第4周期第1天时，阿替利珠单抗组和安慰剂组患者KIM-1水平较基线增加≥30%的比例在KIM-1高水平人群分别为9%（12/138）和26%（36/141），而在KIM-1低水平人群则分别为16%（34/213）和12%（25/207）。KIM-1增加≥30%与DFS较差相关，无论是KIM-1高水平人群（阿替利珠单抗HR 1.68；安慰剂HR 3.53），还是KIM-1低水平人群（阿替利珠单抗HR 3.56；安慰剂HR 3.22）。在具有匹配ECL样本的患者（n=103）中，复发时的中位KIM-1水平（172 pg/mL）高于基线水平（79 pg/mL）。

 

 

通过对IMmotion010研究分析发现，KIM-1高基线水平与较差预后相关，但相较于安慰剂，阿替利珠单抗可改善临床结局。治疗后KIM-1水平上升与DFS较差相关。这些数据表明，循环KIM-1可能是MRD和疾病复发的非侵入性生物标志物，并且与阿替利珠单抗辅助治疗肾细胞癌的获益相关，因而有必要对肾细胞癌辅助治疗的KIM-1进行进一步探索。

 

 

随着晚期肾癌的研究逐渐深入，可选择药物的增加和生存时间的延长，晚期肾癌进入了“慢病”时代，如何对序贯治疗和联合治疗合理布局，成为未来的临床工作重点和难点。本次会议上三篇摘要，大海捞针亦有所获，提示我们进一步开展相关临床研究。但是这些数据多为国外数据，缺乏国人的数据，我们中心开展了多项晚期肾癌的临床研究，并针对性地设计了许多相关标志物研究，希望未来会找到国人特异性的靶标，进而提高晚期肾癌的疗效并尽可能减少不良反应。