Abstract #4513: First results of a randomized phase IB study comparing nivolumab/ipilimumab with or without CBM-588 in patients with metastatic renal cell carcinoma.

Abstract #4513：首个比较nivolumab/ipilimumab联合或不联合CBM-588治疗转移性肾细胞癌患者的IB期随机临床研究的结果

研究背景：最近的证据表明，肠道微生物组是转移性肾细胞癌（mRCC）中免疫检查点抑制剂（ICI）活性的有效介质，具有特定的细菌种类和累积的微生物多样性驱动反应（Routy等Science 2018；Salgia等Eur Urol，2020年）。我们检测了产丁酸梭状芽胞杆菌（CBM-588的主要成分）是否能够调节接受nivolumab/ipilimumab（N/I）治疗的mRCC患者（pts）的肠道微生物群，从而改善临床结果。

研究方法：我们进行了一项开放性随机研究，主要入组标准为确诊的透明细胞和/或肉瘤样mRCC、IMDC为中等/不良风险和转移性疾病并且未接受系统性治疗。患者按2:1随机分为N/I+CBM-588组和N/I组，每3周静脉注射3mg/kg N和1mg/kg I，持续12周，然后每4周静脉注射480mg N。CBM-588口服剂量为80mg bid（图1）。在基线检查和12周时收集粪便进行细菌分析并进行宏基因组测序（Dizman等 Cancer-Med 2020）。研究的主要终点是从基线检查到第12周双歧杆菌属的变化。次要终点包括微生物多样性的变化和临床结局，包括有效率（RR）和无进展生存期（PFS）。

图1. Abstract#4513研究设计

研究结果：2019年4月至2020年11月随机抽取30名患者，其中1例患者在基因组测序明确诊断为肉瘤后排除。在29例（男性21例，女性8例 ）可评估患者中，中位年龄为66岁，10例（34%）有肉瘤样病变，24例（83%）为IMDC中危（表1）。

表1.患者的基线特征

配对粪便标本的宏基因组测序显示接受N/I+CBM-588治疗的患者中Bifidobacterium bifidum和Bifidobacterium adolescentis从基线检查到第12周分别提高了8倍和6倍（图2）。丁酸梭菌仅在接受CBM-588的患者中检测出。致病菌如大肠杆菌和克雷伯菌属在未接受CBM-588治疗的患者中更为多见。接受N/I+CBM-588治疗的患者的RR显著高于单独接受N/I治疗的患者（59% vs 11%；P=0.024）（图3）。中位PFS在接受CBM-588的治疗组中延长（N/I+CBM-588：NR，N/I ：11周；P<0.001）（图4）。研究组间3 / 4级毒性无显著差异（表2）。

图2.患者肠道菌群组成的改变

图3. N/I组和N/I+CBM588组的有效率

图4. N/I组和N/I+CBM588组的中位PFS和OS

表2. N/I组和N/I+CBM588组的不良事件

研究结论：这是第一个随机、前瞻性的研究提示用活性细菌产品可提高ICI有效率。CBM-588具有调节肠道作用的生物学发现证实了所观察到的临床影响。临床试验信息：NCT03829111

晚期肾癌恶性度高，进展快，预后差，死亡率高，免疫联合靶向治疗在IMDC或MSKCC评分为中高危的晚期肾癌患者中已经证实了疗效。研究者通常侧重于肾癌病理类型、免疫组化表型、基因测序等领域来发现新的治疗靶点，但近期研究显示肠道菌群对免疫联合靶向治疗效果的影响不容忽视。Oncobiotics - B2M研究报道抗肿瘤治疗开始两个月内抗生素使用会降低nivolumab治疗IV期肾癌的疗效，治疗前两个月内使用抗生素和不使用抗生素组的有效率分别为28% 和9%（P<0.03），其中Clostridium hathewayi菌在低ORR组中占优势，而Akkermansia muciniphila菌和Bacteroides salyersiae菌在动物实验中可以提高免疫联合靶向的疗效（Lisa Derosa 2020 Eur Urol）。目前泌尿系统肿瘤领域关于肠道菌群提高免疫或靶向疗效的研究较少，结合近年来的研究成果可以从以下几个角度给予研究者们一些启发：

1、肠道菌群可以用于提高免疫或靶向治疗效果，对于一线免疫或靶向治疗药物耐药患者的序贯治疗也有改善预后的作用。Oncobiotics - B2M 研究中两个月内无抗生素使用组在接受nivolumab的IV期肾癌患者的中位PFS为5.09个月，相比于有抗生素使用史治疗组的1.87个月有明显延长。由于抗生素使用会破坏肠道菌群平衡，所以无抗生素使用组的较好预后可反映肠道菌群对于免疫疗效有促进作用。而本项Abstract#4513研究显示接受CBM-588的N/I治疗组的中位PFS相比于不接受CBM-588的11个月有明显延长（>55个月），ORR也大幅提高（N/I+CMB-588 vs N/I：58% vs 20%），这说明特定肠道菌群能够有效改善免疫治疗的预后。CBM588是否可以在其他肿瘤的免疫治疗中都能提高疗效，还是不同肿瘤具有不同的敏感益生菌增加有效率，或者不同益生菌的组合相比于单一益生菌具有更佳效果，这些都是值得我们深入探究。

2、肠道菌群可以缓解免疫或靶向治疗伴随的不良反应。在药物安全性方面，本项Abstract#4513研究中，3/4级不良反应在两组间无明显差异，说明加用微生物制剂无额外不良反应。NCT04040712临床研究证实粪便移植能改善TKI类靶向治疗转移性肾癌相关腹泻症状（Gianluca Ianiro 2020. Nature communication）。一篇临床试验文献报道使用粪便移植有效缓解尿路上皮癌和前列腺癌患者的免疫相关性结肠炎。这说明肠道菌群具有降低不良反应的效果，如何在保证疗效的基础上，降低不良反应，提高安全性，值得我们探索。

3、肠道菌群的给药方式也是一个值得探索的方向。肠道菌群定植可以通过灌肠和口服实现，可以直接选用处理过的“健康供者”粪便，也可以制作活菌制剂。NCT04040712研究是通过稀释新鲜粪便结肠镜灌肠，而本项Abstract#4513研究则通过口服活菌制剂，给药方式相对方便，患者容易接受。如何在保证疗效基础上改进给药方式，降低患者在给药过程中的不适，提高患者接受度、配合度和满意度，也是具有临床意义的研究方向。

专家简介

翟炜

医学博士、留美博士后

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副研究员、主治医师

肾脏肿瘤亚专业带组组长

中华医学会泌尿外科分会基础学组委员

2020中国泌尿外科领域高学术影响力作者百强榜入围

2020上海市青年五四奖章个人

2019上海市青年拔尖人才

2016上海市浦江人才

主持国家自然科学基金2项，实用新型专利11项

2019全国青年泌尿外科年会AUA访问学者遴选比赛第一名

2019上海市青年优秀论文比赛一等奖

2016亚洲泌尿外科青年医师临床科研比赛第一名