胡夕春教授对话Hope S. Rugo教授：从TROPiCS-02研究最终OS结果，分析HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗进展
TROPiCS-02研究探索了Trop-2 ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）用于HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的疗效和安全性。2022年ASCO大会中期OS数据出炉后，该研究数据一直备受关注。本届ASCO上，TROPiCS-02研究最终OS分析结果公布。肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授对话美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授，共同就相关数据进行深度交流讨论。
编者按：TROPiCS-02研究探索了Trop-2 ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）用于HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的疗效和安全性。2022年ASCO大会中期OS数据出炉后，该研究数据一直备受关注。本届ASCO上，TROPiCS-02研究最终OS分析结果公布。肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授对话美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授，共同就相关数据进行深度交流讨论。
01
肿瘤瞭望：本次ASCO年会我们迎来了TROPiCS-02研究的最终结果，请您分享一下该研究的设计、结果及其所带来的临床价值？
Hope S.Rugo教授：TROPiCS-02是一项Ⅲ期试验，评估了靶向Trop-2的抗体药物偶联物（ADC）戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）、相较于医生选择的治疗（TPC）在转移性或局部复发不可切除的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。所纳入患者群体的中位前序化疗为3线，所有患者均接受过CDK4/6抑制剂和紫杉类药物治疗，超过95%的患者有内脏转移，从最初诊断为晚期乳腺癌到进行随机化研究，患者的中位时间间隔为4年。由此可见，该研究所入组患者均为晚期CDK4/6抑制剂及化疗经治的后线患者，也是既往临床上治疗选择非常有限的人群。
既往结果证明，SG能显著改善患者的无进展生存期和总生存期。基于这些数据，FDA批准其用于治疗不可切除局部晚期或转移性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌。此次我们在ASCO大会上呈现的结果包括了（与以往研究结果相比）更长的随访期数据，同时还有最终总生存期结果。此外，额外的六个月随访数据表明，患者生存期保持稳定，这对于我们来说是一个积极的信号，表明没有新的药物毒性产生。
SG最常见的不良反应是中性粒细胞减少，其次是腹泻。在晚期三阴性临床研究ASCENT中进行的一项分析，探索了UGT1A1基因多态性和药物毒性的关系，我们发现UGT1A1基因型与中性粒细胞减少有关，但由于整体可防可控、无需在治疗前对患者进行基因型检测及筛选。
同样，在TROPiCS-02研究中，我们发现SG具有相似的不良反应谱。鉴于UGT1A1*28等位基因纯合子在人群中的出现几率极低，我们只需正常处理这些毒性反应即可，其中中性粒细胞减少和腹泻的治疗是最紧要的。总体来说，SG作为靶向Trop-2 ADC，可以持续改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，FDA的批准也佐证了其重要性。
HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中，ADC已逐渐开启新的时代，目前的研究主要集中在研究ADC的用药顺序、以了解其对于疗效的影响。ASCO 2023上，一个小型单中心队列研究表明，ADC作为一线治疗药物疗效极佳，而二线ADC的疗效似乎要差得多。未来，我们需要更多临床研究数据来了解具有相同抗体、不同载药的ADC，与不同抗体、相同载药ADC之间用药选择及序贯顺序的区别。
胡夕春教授：TROPiCS-02研究中，对照组接受艾立布林（eribulin）的患者比例是多少？
Hope S.Rugo教授：研究中超过50%的患者接受了艾立布林进行治疗，因为TPC组患者以前接受的中位化疗线数为三线，而且他们中大多数患者也接受过卡培他滨（capecitabine）治疗。我认为接受艾立布林治疗的患者具有很强的代表性。森林分析图也提示，接受艾立布林治疗的患者出现的获益，与在其他药物中所观察到的类似。TROPiCS-02研究最终OS数据显示，SG组患者较第二次中期分期获得了约0.1个月生存期的延长，相较于TPC组有3.3个月OS的延长，HR 0.79。
02
肿瘤瞭望：在对SG的生物标志物分析中，SG的疗效与Trop-2表达、Trop-2 mRNA表达均无明显相关性。这意味着什么？
Hope S.Rugo教授：基于对靶向药物的了解，此前我们一直认为HER2 ADC药物只对HER2过度表达的疾病有效，随着ADC技术的提高、通过对靶点与疗效的分析，现在的情况是，在HER2阳性乳腺癌之外，无论是德喜曲妥珠单抗（T-DXd），还是戈沙妥珠单抗，靶点（如HER2过表达、Trop-2高表达）似乎并不那么重要。接近95%的乳腺癌肿瘤都能检测到Trop-2的表达，无论Trop-2的表达情况如何，与医生选择治疗相比，接受戈沙妥珠单抗治疗的患者生存结局获益更多。且目前尚没有明确的操作方法来检测肿瘤中的Trop-2蛋白表达，如果在免疫组织化学上没能找到疗效与细胞表面的靶点表达之间的关系，那么mRNA可能是一个潜在的突破点，这也是我们研究mRNA的原因。但我们同样未看到基因表达对结果产生影响。所以，无论Trop-2蛋白还是mRNA表达水平，SG均可带来疗效获益，再次说明不需要通过检测Trop-2来决定SG的治疗。
胡夕春教授：当前，不同ADC药物之间的作用疗效也不同，这是否与ADC的结构有关？如T-DXd的有效载荷是deruxtecan，是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，而SG的有效载荷是SN-38。另外，链接子的技术也很重要。
Hope S.Rugo教授：对于ADC药物，先不论使用的抗体类型和药物剂量，如果研究入组患者的样本量不够，也不能显示出很好的治疗效果，因此很难去得到一个有效的结论。我有一个问题是，如果进行不间断地连续给药，而耐药性有部分是由受体下调介导的，那是否应该在两次给药之间给予其他治疗，以使受体能够重新调节？鉴于我们对ADC药物的认知，我们不知道对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有耐药性的肿瘤是否会对SN-38敏感，抑或相反。所以目前一切都还在探索中。当前的结果显示，三阴性乳腺癌患者在接受SG治疗后的PFS接近9个月，这是一个积极的数据，但亚组的患者数量很少。所以还是需要样本量更大的研究来进行进一步验证。
胡夕春教授：您知道另一种ADC药物ARX788吗？是否有相关用药经验？
Hope S.Rugo教授：我们有ARX 788（一种曲妥珠单抗ADC）的数据，可以看到在之前接受过T-DM1治疗的患者中显示了药物活性。但我们没有过多关于既往使用T-DXd治疗患者的资料，目前有一项正在美国进行的研究将关注在使用T-DXd治疗后出现疾病进展的患者中使用ARX788的效果，但HER2低表达的患者数据很少。我在加州大学旧金山分校的同事将开展一项试验以研究ARX 788在HER2低表达转移性乳腺癌患者中的应用情况。因此，我们希望能在未来几年能获得与中国学者的研究成果互补的数据。ARX 788的眼部药物毒性与角膜炎有些许不同。因此，我们正在与加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的一位眼科医生合作，试图解决眼部毒性的问题。目前我们正在尝试用不同的预防性眼药水来预防角膜炎的发生或者减轻其症状。在我们的研究人群中有极少数患者出现恶心，另外有一例出现了间质性肺病（ILD）的患者，但她同时也在接受检查点抑制剂治疗，因此我们不确定ILD的病因是什么。
03
肿瘤瞭望：在TROPiCS-02研究数据的陆续披露过程中，我们关注到了其疗效、安全性、PRO、生物标志物的等一系列结果的呈现。请您谈谈这一系列结果将为乳腺癌患者带来怎样的临床意义？
Hope S.Rugo教授：我认为这些结果的呈现都是极为重要的。至恶化时间出现推迟，这对改善患者生活质量、提高依从性很有价值。SG在改善晚期乳腺癌患者生活质量方面，既往在ASCENT研究中也取得很好的结果。在乳腺癌的前线治疗，我们目前开展了ASCENT-07研究，正在招募患者以研究SG作为激素受体阳性疾病一线治疗方案的疗效和安全性。在三阴性乳腺癌一线治疗阶段，有两项研究、分别探索PD-L1阳性患者使用SG联合帕博利珠单抗和PD-L1阴性患者SG单药的疗效。而同样正在进行的ASCENT-05，探索帕博利珠单抗联合SG对新辅助化疗后存在残余病灶患者的疗效。这些研究不胜枚举，为前线患者提供了更多改善生存率的治疗方案，同时也更早地给患者带来生活质量的获益。
胡夕春教授：接受SG治疗的患者，脱发发生率是多少？您有何治疗经验可以进行分享？
Hope S.Rugo教授：脱发常见于SG等ADC药物的治疗，所以肯定存在某个导致脱发发生率上升的靶点。但我不认为阻断Trop-2靶点会导致脱发。根据我的经验，约30%的患者在使用T-DXd时出现头发稀疏、但不至于出现完全脱发。然而其他两种抗HER2 ADC会导致大量的头发脱落。目前还有研究探讨使用头皮冷却可以预防脱发。这些药物的半衰期都很长，所以我们可以先用头皮冷却进行预防，来看实际效果如何。
04
肿瘤瞭望：SG在晚期HR+/HER2-乳腺癌的注册临床研究为EVER-132-002，根据研究方案、患者入组标准并不强制要求CDK4/6抑制剂经治，这与TROPiCS-02存在区别，请分享关于这一区别的见解及临床意义。
Hope S.Rugo教授：我们有许多CDK4/6抑制剂治疗后的研究数据，同时还有来自MONALEESA试验的生存数据以及无疾病进展生存的数据。EMERALD试验则是在HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中证明了CDK4/6抑制剂治疗的有效性。然而，我们却得到了一个短于预期的PFS。CDK4/6抑制剂似乎总是和长期的获益划上等号，但其进展后的后续治疗效果却不尽人意，比预期的生存期短。因此我们需要更多数据来分析其缘由。
如果患者预先未接受CDK4/6抑制剂治疗，相比于后续化疗，患者更有可能会在SG治疗中实现更多获益。我们一直以来建议患者都先接受CDK4/6抑制剂治疗是因为我们将其视为一个治疗标准，却忽视了它本身具有的多样性和包容性，因为一些其他国家的患者没有经济能力去承担这个未纳入医保的药物。所以，将这些预先未接受CDK4/6抑制剂治疗的患者纳入试验很重要。
05
肿瘤瞭望：在TROPiCS-02研究最终结果发布的基础上，对于当下CDK4/6抑制剂经治后进展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，您会采用怎样的治疗手段？哪些患者会从SG治疗中获益？您的考量因素有哪些？
Hope S.Rugo教授：对于HR+/HER2-乳腺癌患者，首先应遵循我们共同制定的指南来对患者进行治疗。虽然在大多数情况下总会有例外，但是我们仍希望在合适的时机对患者使用连续的内分泌治疗和靶向治疗药物，直到达到符合化疗的标准。之所以不建议省略内分泌治疗而直接接受化疗或ADC治疗，是因为这会需要患者经常输液而导致更多的药物毒性。
目前许多新型PI3K抑制剂正在开发中，其中一些是针对特定突变的，有些则不是。我希望基于CAPItello-291的研究结果，今年晚些时候Capivasertib能够获批。我已经将它作为一种二线治疗的选择，比如患者已经接受了两次系统治疗（包括接受了CDK4/6抑制剂治疗），与试验设计吻合度较高，这种情况下我们更倾向于二线治疗应用Capivasertib，当然我们也会根据其他相关研究对用药顺序进行探索。
对于其他HER2低表达的患者，我们一般会使用T-DXd，因为脱发的情况不严重，他们每三周才复诊一次，并且没有很明显的血细胞减少。不过我们也得关注他们出现（严重）恶心和ILD的风险，这有时候会变得很棘手，因为ILD可能会导致患者死亡。对于有ILD病史、HER2不表达且接受过戈沙妥珠单抗治疗的患者，在能确保可以对他们进行密切随访的前提下，我才会考虑尝试给他们T-DXd治疗。因此我觉得对有ILD病史的患者应该慎重，这种情况下应该先使用SG治疗。我认为SG在多数情况下还是很好用的，下一步便是在用药顺序上进行探索。
胡夕春教授：据我所知，ILD的发病时间相对较晚，治疗周期中位数至少4个周期之后才会发生。
Hope S.Rugo教授：我治疗的病例是在两个治疗周期后就出现ILD，不过她当时也在接受检查点抑制剂治疗，情况较为复杂。她后来有些许好转，但是在感染了新型冠状病毒后病情又急转直下。
我认为89%的ILD是在第一年的治疗中发生的，发生一级ILD的患者转归不同，症状或改善或恶化、并出现停药。像我治疗的患者，一位是在第18个月出现恶化，另一位在第4年，最终导致了这两位患者的死亡。所以我觉得即便在第一年之后我们可能不会那么频繁地去筛查患者出现ILD的风险，我们得谨记ILD随时都可能出现并危及患者生命。
胡夕春教授：是的，我认为患有COVID-19的病人发生T-DXd相关ILD的风险更高。
Hope S.Rugo教授：对的，我认为这种相关性需要高度重视，因为如果患者有COVID-19，那本来在肺部由于药物引起的炎症会加重病情。
肿瘤瞭望：感谢两位教授对TROPiCS-02研究最终OS结果、生物标志物分析以及HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗进展进行的精彩对话。通过对2023年ASCO大会上TROPiCS-02研究相关数据的分析，让我们更加明确了SG为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的生存获益，也让HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床治疗选择越来越丰富，期待SG更多研究数据的披露，以惠及更多乳腺癌患者。
胡夕春教授
教授、主任医师、博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
Hope S.Rugo教授
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心血液和肿瘤学部门医学教授，乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
京公网安备 11010502033352号