编者按：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期一线治疗地位已经夯实，目前三种CDK4/6抑制剂阿贝西利、哌柏西利、瑞博西利在全球范围内已积累大量的用药经验。然而，三种CDK4/6抑制剂孰优孰劣目前尚无定论，2022年SABCS中一项真实世界研究对此展开探索性研究，三种CDK4/6抑制剂“三雄逐鹿”究竟能花落谁家？肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授对此研究进行解读。

 

研究设计：该研究是一项回顾性观察性研究，入组2014年4月至2021年4月期间在圣女德尔罗西奥医院一线接受阿贝西利、哌柏西利、瑞博西利联合内分泌治疗的转移性乳腺癌患者。通过单变量Logistic回归方法评估36个月时患者的疾病进展风险，并通过Kaplan-Meier曲线对PFS进行比较（Breslow检验估计P值）。

入组人群：研究共纳入189例患者，分别55例（29.1%），83例（44%），51例（27%）接受阿贝西利、哌柏西利、瑞博西利联合内分泌治疗。104例（55%）患者联用AI，85例（45%）患者联用氟维司群。50例（27%）为初治IV期患者，139例（73%）为既往疾病复发。表1显示了每组内脏受累和内分泌抵抗的患者比例。

 

表1.三组中内脏受累和内分泌耐药的患者比例。

内脏转移:肝、肺、中枢神经系统；非内脏转移：骨、皮肤、淋巴结。

 

研究结果：单因素Logistic回归模型显示：与阿贝西利相比，接受哌柏西利、瑞博西利治疗的患者在36个月时的进展风险分别是阿贝西利的2.36倍（95%CI：1.165～4.765）和2.50倍（95%CI：1.139～5.475）。整体中位PFS为30.03个月，与其他CDK4/6抑制剂相比，阿贝西利具有最长PFS的倾向，但不具有统计学意义（阿贝西利-哌柏西利P=0.289；阿贝西利-瑞博西利P=0.293；哌柏西利-瑞博西利P=0.979）。

 

研究结论：在本研究ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中，选择不同的CDK4/6抑制剂作为一线治疗，阿贝西利的疾病进展风险较低，PFS有延长的趋势，但仍需进一步随访以确定阿贝西利是否对PFS具有更大的获益。

 

PALOMA、MONARCH、MONALEESA系列研究显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准一线治疗方案，但缺乏三种CDK4/6抑制剂头对头比较的临床研究，三者孰优孰劣目前尚无定论。这项研究立足于真实世界进行了初步探索，分别入组了55例、83例、51例接受一线阿贝西利、哌柏西利、瑞博西利联合内分泌治疗的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者。整体中位PFS达到30.03个月，在真实世界中进一步验证了CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗方案的有效性。

 

在三者的比较中，虽然研究结果显示阿贝西利相较于哌柏西利、瑞博西利在36个月时的疾病进展风险更低，PFS也有延长的趋势，但并无统计学意义，同时该研究采用单因素Logistic回归分析，使得结果不能排除其他可能影响PFS的混杂因素干扰，并且该研究观察指标仅设定为36个月时的疾病进展情况，未考虑其他时间节点。因此，从现有的结果中我们仍然认为目前三种CDK4/6抑制剂对晚期一线HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗效果无明显差异，呈现“三足鼎立”之势。

 

三种CDK4/6抑制剂在结构、药代动力学特征以及研究数据上各有优势（表2）。结构上，阿贝西利比哌柏西利和瑞博西利疏水后袋的取代基（二甲酰胺和乙酰基官能团）更小，阿贝西利可更深地埋在CDK激酶ATP口袋裂缝中。阿贝西利对抑制CDK6/CDK4的KiATP比率是三种CDK4/6抑制剂中最高的，这意味着阿贝西利对CDK4具有更高的选择性，更强抑制乳腺癌细胞增殖，同时对CDK6抑制作用相对降低，降低骨髓毒性发生。

 

阿贝西利对CDK4的高选择性使其对原发内分泌耐药和内脏转移患者疗效更具优势，MONARCH-2研究显示对于原发内分泌耐药的亚组，与安慰剂+氟维司群相比，阿贝西利+氟维司群显著改善患者的mPFS（16.3个月vs 7.9个月；HR：0.447；95%CI：0.315～0.635）和mOS（38.7个月vs 31.5个月；HR：0.686；95%CI：0.451～1.043）。在今年ESMO大会上公布MONARCH 3的IA2 OS上看到ITT人群OS绝对获益12.6个月，内脏转移亚组为16.7个月。阿贝西利每日2次持续服药，对细胞周期持续抑制的方式可以显著阻断细胞周期，并能诱导细胞凋亡和坏死，避免停药带来的反弹。

 

哌柏西利是全世界最早上市的CDK4/6抑制剂，从PALOMA-2研究中看到，哌柏西利组和对照组的mPFS分别是36.2个月vs 11.2个月（HR：0.41；95%CI：0.26～0.63），哌柏西利降低59%疾病进展风险，且在仅有骨转移患者中获得OS获益，是HR+/HER2-晚期乳腺癌骨转移患者的最优选择。在既往真实世界研究中，以PFS为主要终点P-reality研究，看到哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌PFS和OS显著获益，肺转移或/和肝转移均有获益，尤其是对预后差的肝转移，OS显著延长。以OS为主要终点大样本P-reality X研究，再次证实哌柏西利联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌可以改善患者PFS和OS。并且在POLARIS研究证实哌柏西利治疗≥70岁晚期乳腺癌患者的安全性，不影响患者生活质量。基于中国人群真实世界研究同样表明哌柏西利一线治疗HR+晚期乳腺癌可以显著改善患者生活质量，提高认知情感状态及减轻疼痛症状。

 

瑞博西利在内脏转移和绝经前患者中的获益是最明显的。MONALEESA-2、3、7研究联合分析结果证实在内脏转移患者中，瑞博西利联合治疗可使患者疾病进展风险降低39%（mPFS：22.1 vs 12.7个月；HR：0.61；95%CI：0.53～0.70），死亡风险降低19%（mOS：49.0 vs 46.5个月；HR：0.81；95%CI：0.69～0.94）。并且肝转移患者获益最为明显，其疾病进展风险相对降低48%、死亡风险相对降低29%。MONALEESA-7研究结果显示，瑞博西利联合内分泌治疗在绝经前/围绝经期患者中能显著延长PFS和OS，瑞博西利组mPFS达到23.8个月，远高于安慰剂组13.0个月（HR：0.553；95%CI:0.441～0.694），瑞博西利组mOS为58.7个月，安慰剂组为48.0个月（HR：0.76；95%CI：0.61～0.96）。已有第三方研究结果显示，瑞博西利治疗可以改善患者生活质量，在缓解疼痛方面效果明显。

 

综上所述，在目前的临床实践中，应当结合患者既往内分泌敏感性、转移部位、绝经状态、药物不良反应及获益人群等特征为患者选用最适合的CDK4/6抑制剂治疗以达到治疗最大获益，期待今后国内外更大样本量、更长时间随访、头对头比较的临床研究来与我们继续“煮酒论英雄”。

 

表2：三种CDK4/6抑制剂：结构、药代动力学特征及研究数据比较