2016.8.3诺华公司宣布，该公司研发的口服CDK4/6抑制剂LEE011（Ribociclib）联合来曲唑治疗激素受体（HR）阳性、HER-2阴性的晚期或转移乳腺癌，获得了美国FDA的“突破性疗法认定（Breakthrough Therapy designation）”。该治疗方案是自2013年FDA启动“突破性疗法认定”项目以来，诺华公司获得的第11个突破性疗法认定。
该突破性疗法认定主要基于一项全球多中心的随机、双盲、安慰剂对照III期关键性临床试验（MONALEESA-2研究）的结果。
该研究在全球294个中心纳入了668例HR阳性、HER-2阴性、既往未治疗过的绝经后晚期乳腺癌患者，评估LEE011联合来曲唑一线治疗的疗效和安全性。患者按1∶1的比例随机分组，分别接受LEE011（600 mg/d，治疗3周，停药1周）联合来曲唑（2.5 mg/d）或安慰剂联合来曲唑治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括：总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、临床获益率、健康相关生活质量、药物安全性及耐受性。
该研究在今年5月进行的预设中期分析中获得了阳性结果。独立数据监测委员会（IDMC）开展的一项既定分析显示，ribociclib联合来曲唑与对照组相比，使患者的无进展生存期（PFS）获得有临床意义的显著改善，达到了主要终点。因ribociclib疗效显著，诺华提前终止了这项研究。研究详细的疗效和安全性结果将在今年10月的ESMO年会上公布，并作为后续美国、欧盟及其他地区的注册依据。
HR阳性/HER-2阴性乳腺癌是最常见的晚期乳腺癌类型，据悉诺华公司将会考虑制定一些优惠用药项目，以提高LEE011在可能获益患者中的可及性。
此外，有关ribociclib的其他研究也正在开展。如MONALEESA-3研究评估ribociclib+氟维司群与氟维司群单药治疗对初治或接受过最多一次内分泌治疗的男性或绝经后HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性，计划入组660例患者（NCT02422615）；MONALEESA-7研究评估ribociclib+非甾体AI+戈舍瑞林与非甾体AI治疗+戈舍瑞林作为一线疗法对绝经前HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性；另外有关来曲唑联合ribociclib在ER阳性/HER-2阴性早期乳腺癌患者新辅助治疗中的II期研究也正在开展中。
关键字解说
什么是突破性疗法？
所谓“突破性疗法”是指那些“被开发单用或与一种或多种其他药物联用于治疗严重或危及生命的疾病，且初步临床试验表明，在一个或多个有临床意义的终点指标上，该药较现有疗法有显著改善，如临床开发早期观察到的明显疗效”。研发中的新药一旦被确认具有“突破性疗法认定”资格便能享受一系列优惠待遇，包括快速通道认定的特权、FDA官员的悉心指导（早在Ⅰ期临床开发阶段便可开始，以推进一项高效药物开发计划的实施）以及有高级管理者和资深评审人员参与对开发计划进行积极协作性的跨学科评审。一旦获得该认定，FDA会在60天内对申请给予审评结果。通俗些讲，就是这个疗法“骨骼清奇，可成大器，成长路上各方不妨多行方便，施以援手，成就一段佳话。”
什么是CDK4/6抑制剂？
这首先要从CDK说起，CDK=Cyclin + Dependent + Kinase=细胞周期蛋白+依赖+激酶。细胞周期蛋白顾名思义，和细胞分裂有关，它诱导细胞从G1期到S期的转变。都知道肿瘤细胞的一大关键特征是“任性”生长，细胞周期蛋白（cyclins D）的异常就是一大帮凶。这其中又有CDK什么事儿呢？CDK4和CDK6都能与细胞周期蛋白结合并被激活，这一激活不要紧，它们转头就去使视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，使之灭活。结果呢？细胞又从G1期到S期转变了。当然，细胞周期蛋白与CDK之间的“勾当”还不止如此。最终结果是，至少在乳腺癌方面已发现，由细胞周期蛋白D与CDK4/6形成的复合物为乳腺癌肿瘤持续增殖所必需。如此不言而喻，CDK4/6抑制剂就是要阻断这一途径，抑制肿瘤细胞的增殖。
CDK4/6抑制剂对乳腺癌有何意义？
细胞周期蛋白D1在超过50%乳腺癌中过表达。Luminal A、B型和HER-2阳性乳腺肿瘤广泛存在CDK4扩增和细胞周期蛋白D1过表达。抑制CDK4/6或细胞周期蛋白D1可以阻止体内肿瘤的进一步生长并导致细胞衰老。
特别的，对内分泌治疗无反应或继发性耐药的HR阳性乳腺癌患者中，其他异常调节的有丝分裂原途径包括HER-2表达可增强不依赖ER信号的细胞周期蛋白D1-CDK4/6活性。因此，细胞周期蛋白D1-CDK4/6复合物是对标准内分泌治疗耐药的ER阳性乳腺癌治疗的理想靶点。当前已经有多种CDK4/6抑制剂进入或完成了III期临床试验，诺华公司刚刚获得FDA“突破性疗法认定”的Ribociclib正是其中翘楚之一。
其他肿瘤也能用CDK4/6抑制剂吗？
从前面的描述即可看出，细胞周期蛋白-CDK4/6途径肯定并非乳腺癌所独有。在今年3月31日，Nature Reviews Clinical Oncology上发表的综述文章（题为“Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors”）中，作者认为，由细胞周期调节异常及CDK激活介导的细胞增殖失调是癌症中关键的病理过程。正如精准医学时代下的“篮子试验”所设想的那样，携带相同靶点的肿瘤在理论上都有望从相应靶向药物中获益。
第一代非选择性CDK抑制剂治疗效果不佳且有较高的毒性风险，妨碍了其临床应用。而新一代选择性CDK4/6抑制剂则使克服了以上缺点，在乳腺癌中表现出卓越的治疗效果，使患者获得实质性的受益，同时具有更好的安全谱。将CDK4/6抑制剂的应用扩大到ER阳性乳腺癌外领域的尝试势在必行，也已有相关研究开展。不过也存在很大挑战，其中之一是需要有预测治疗应答的生物标志物和优化联合治疗方案。尽管有很多理论上看似有用的生物标志物，但至少在目前，ER阳性是临床上唯一可用的标志。
细胞周期从G1期到S期转变为何重要？
细胞周期（cell cycle）是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，也就是从一个变成两个后到变成四个的过程，分为间期与分裂期（M期）两个阶段。其中间期又分为G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）和G2期（DNA合成后期）。G1期到S期是细胞周期中最为重要的两个阶段之一（另一个是从G2期到M期）。
细胞进入G1期后并非必然进入S期，如肝细胞等休止细胞会在损伤、手术等情况下才进入S期；还有一些细胞则终生处于G1期，失去分裂生长的能力，如成熟红细胞；进入S期并保持旺盛分裂能力的细胞属增殖细胞，不断分裂生长，生理情况下如消化道上皮细胞和骨髓细胞。癌细胞就属于这第三种——持续增殖（永生化）。
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