编者按：根据国家癌症中心最新数据，甲状腺癌已发展为我国发病率第7位的癌种，年新发病例数约为20.3万例，占全球新发病例的1/3以上。其中，分化型甲状腺癌（DTC）在甲状腺癌中最为常见，约占到95%^[1]。因部分DTC患者的促甲状腺激素受体（TSHR）和钠/碘同向转运体（NIS）表达降低及功能异常，致使患者对碘-131治疗不敏感，进而发展为预后不佳的碘难治性DTC（RAIR-DTC）^[2]。RAIR-DTC患者的10年生存率约为10%，平均生存期仅为3~5年，显著短于摄碘良好的DTC患者^[3]。针对这一临床难题，靶向治疗药物应运而生，并为RAIR-DTC患者带来了新的生存希望。近日，在欧洲最具影响力的肿瘤学会议--欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，靶向治疗DTC的新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多纳非尼携DIRECTION研究结果重磅亮相，并入选今年ESMO优选口头报告（Proffered Paper Presentation），使中国之声响彻国际舞台。

 

 

MAPK、VEGFR以及PI3K/AKT/mTOR等信号通路是调节增殖、血管生成以及碘代谢的重要通路，目前已证实这些信号通路的异常活跃与甲状腺癌的发生、发展密切相关。近些年，针对这些细胞信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）逐渐在RAIR-DTC领域崭露头角，比如索拉非尼、仑伐替尼以及安罗替尼等多激酶抑制剂（MKI）已被应用于RAIR-DTC的临床治疗，但这些药物因存在不良反应导致的暂停/减量/终止给药以及患者生活质量下降等问题，临床实践应用严重受限^[4-6]。此外，耐药性的产生亦使得新型靶向药物的开发迫在眉睫。多纳非尼是新一代MKI类药物，采用独特的氘代化技术将索拉非尼分子上的吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺，通过此技术，一方面降低了多纳非尼的代谢速率，增强了其代谢稳定性，使得抗肿瘤疗效显著提高。另一方面，在优化给药剂量的同时，减少了多纳非尼的有害代谢物的产生，最终由不良反应导致的停药、剂量下调甚至治疗终止也明显减少^[6]。目前已证实，多纳非尼可抑制VEGFR等多种受体酪氨酸激酶活性、多种Raf激酶以及下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，并在临床前研究中显著抑制肿瘤生长以及血管生成^[7]。

 

在本次ESMO年会上，北京协和医院林岩松教授以优选口头报告的形式，揭秘DIRECTION研究的“数据盲盒”，让全球学者见证了中国肿瘤领域学术与研发的强大实力。

 

DIRECTION研究是一项由林岩松教授与秦叔逵教授共同牵头的、随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究，旨在评价多纳非尼治疗局部晚期/转移性RAIR-DTC的有效性和安全性。研究共纳入191例受试者，是目前纳入中国RAIR-DTC患者最多的临床研究。该研究以2:1的比例将患者随机分至多纳非尼组（n=128）与安慰剂组（n=63），并依据患者既往TKI治疗情况进行亚组分层，以探索多纳非尼在不同治疗人群中的疗效差异。研究主要终点为无进展生存时间（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）以及安全性等^[8]。

 

 

在主要终点方面，多纳非尼较安慰剂显著延长了独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS（12.9个月vs.6.4个月，HR=0.39，P＜0.0001）；在随机化前TKI治疗史的亚组分析中，无论患者在接受多纳非尼治疗前是否使用过TKI治疗，多纳非尼组IRC评估的中位PFS较安慰剂均具有明显优势。在TKI未经治亚组中，多纳非尼组和安慰剂组的中位PFS分别为18.3个月和7.4个月（HR=0.45，95%CI：0.27~0.73）；在TKI经治亚组中，多纳非尼组和安慰剂组的中位PFS分别为11.0个月和3.7个月（HR=0.23，95%CI：0.09~0.61）。这提示我们，多纳非尼的获益人群覆盖广泛，在RAIR-DTC患者的二线治疗中具有巨大的应用潜力。

 

在次要终点方面，多纳非尼组的ORR（23.3%vs.1.7%，P=0.0002）和疾病控制率（DCR）（93.3%vs.79.3%，P=0.0044）均显著优于安慰剂组；目前OS数据成熟度不足，无法获得两组的中位生存时间，但在长期生存率的比较中已经显示出多纳非尼相较安慰剂具有更优生存获益的趋势，其中两组的18个月OS率分别为88.3%和73.5%，多纳非尼较安慰剂提高了20%的18个月生存率。依从性方面，多纳非尼平均日剂量为522 mg，仅为初始计量（300 mg BID）的87.0%，这提示多纳非尼具有良好的耐受性和依从性^[7]。

 

目前，针对RAIR-DTC的系统治疗选择日趋丰富，但部分患者经TKI治疗后产生的耐药性和无法耐受的毒副反应等问题仍有待进一步解决。在本次ESMO年会上公布的DIRECTION研究亚组结果显示，与安慰剂相比，多纳非尼能够降低TKI经治人群的疾病进展或死亡风险77%，并将PFS延长7.3个月，有望为RAIR-DTC患者的二线治疗提供新的选择。

 

基于良好的期中分析结果，DIRECTION研究获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）同意提前结束，这加速推进了多纳非尼在RAIR-DTC相关适应症的获批进程。据悉，多纳非尼于2022年8月12日获得我国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC患者，为甲状腺癌的治疗注入新鲜血液。

 

专家简介

林岩松教授

北京协和医院核医学科

主任医师、教授、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）核医学专家委员会主任委员

北京核医学分会常委和治疗组组长

发表SCI文章共40篇，单篇最高影响因子为31.7

 

专家简介

秦叔逵教授

南京金陵医院肿瘤中心主任医师、博士生导师

南京中医药大学和南京医科大学特聘教授

《临床肿瘤学杂志》主编

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

北京CSCO基金会副监事长

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会主任委员

长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊断、治疗和研究

 

参考文献：

 

1.CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南2021

 

2.陈文捷，王亚兵，陈晓琳，et al.碘难治性分化型甲状腺癌的最新研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2022，27(01):116-120.

 

3.Durante C，Haddy N，Baudin E，et al.Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma:benefits and limits of radioiodine therapy.J Clin Endocrinol Metab.2006;91(8):2892-2899.

 

4.Lin YS，Yang H，Ding Y，et al.Donafenib in Progressive Locally Advanced or Metastatic Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer:Results of a Randomized，Multicenter Phase II Trial.Thyroid.2021;31(4):607-615.

 

5.刘延晴，林岩松.碘难治性分化型甲状腺癌诊治策略及预后[J].中国实用外科杂志，2019，39(03):216-220.

 

6.Schlumberger M，Tahara M，Wirth LJ，et al.Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer.N Engl J Med.2015;372(7):621-630.

 

7.李苏，秦叔逵.氘代药物及其在抗肿瘤新药研发中的应用前景[J].临床肿瘤学杂志，2020，25(12):1138-1143.

 

8.Y.Lin，H.Yang，F.Shi，et al.Donafenib in Locally Advanced/Metastatic，Radioactive Iodine-Refractory，Differentiated Thyroid Cancer:A Randomized，Double-blind，Placebo-controlled，Multi-Center Phase III Clinical Trial(DIRECTION).ESMO Abstract 3099.