编者按：甲状腺癌通常被认为是疗效良好的恶性肿瘤。但在临床上，仍然有5%的局部晚期患者面临无法手术、手术范围广、创伤大、局部复发率高等困境，这是部分甲状腺癌患者的主要死亡原因之一。复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇教授团队开展的安罗替尼在局部晚期甲状腺癌新辅助治疗的临床研究，填补了该领域的“空白”，相关论文同期在国际甲状腺疾病领域权威期刊《甲状腺》（Thyroid）在线刊登。《肿瘤瞭望》特邀采访了王宇教授，请他就甲状腺癌诊疗相关问题进行了介绍。

 

王宇教授：甲状腺癌主要分为乳头状癌、滤泡状癌、低分化癌及未分化癌和髓样癌：

 

甲状腺乳头状癌：约占整体患者人群的90%以上。发生于甲状腺滤泡细胞，但是恶性程度最低，分化较好，病情进展缓慢。经过规范化的治疗后，多数预后较好。但要注意的是某些特殊亚型的乳头状癌：高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型等，恶性程度较高。

 

甲状腺滤泡状癌：老年病人较多见，发生于滤泡细胞，很难与腺瘤鉴别，恶性程度较低，分化较好，转移较少，规范治疗后多数预后较好。

 

甲状腺髓样癌：发生于滤泡旁细胞，有明显的生物学活性，属于神经内分泌肿瘤，能分泌降钙素和CEA等，降钙素是髓样癌的特异性指标，但某些单位不是常规检查项目，因此，当病人CEA增高又合并甲状腺肿瘤时应考虑到此型。

 

甲状腺未分化癌：近年来越来越少见，但恶性程度非常高，分化程度非常低，早期多有远处转移，进展速度也快，确诊患者多晚期，确诊后生存时间在6个月内。

 

甲状腺癌的发病率在近年来呈现显著上升趋势，我国甲状腺癌的发病率在近30年内升高了近3倍。目前以外科手术为主的多学科综合治疗是根治甲状腺癌的主要方法，规范治疗后多数可以获得非常好的疗效，复旦大学附属肿瘤医院甲状腺癌5年生存率可达98%以上。但仍有一部分最为复杂难治，这类病人包括局部晚期分化型甲状腺癌与髓样癌、甲状腺低分化癌、甲状腺未分化癌等。

 

局部晚期甲状腺癌是指肿瘤明显侵犯周围器官及结构，如喉返神经、食管、气管、喉，包绕颈部大血管、纵隔血管，以及广泛侵及皮肤、皮下软组织或颈部肌肉的甲状腺癌。局部晚期甲状腺癌占所有甲状腺癌病例的5%左右。与早期甲状腺癌相比，局部晚期甲状腺癌手术范围广，创伤大，局部复发率高，是甲状腺癌患者主要的死亡原因之一。据文献报道，这部分患者局部治疗失败后导致死亡的主要原因为出血、气道梗阻，以及感染。

 

由于甲状腺癌对放化疗不敏感，局部晚期甲状腺癌的治疗依旧以手术治疗为主，而手术中是否能达到R0切除（显微镜下肿瘤无残留），与疗效息息相关。目前，局部晚期甲状腺癌的手术治疗具有一定的技术瓶颈，是甲状腺癌治疗中的难点。一方面，局部晚期甲状腺癌的手术技术难度高，涉及到气管切除重建、喉切除、胸骨劈开、食管切除重建、大血管分离或切除重建、皮瓣转移或移植等，需有经验的中心才能开展；另一方面，局部晚期手术的并发症较多，出现出血、感染、皮瓣坏死、食管瘘、甲状旁腺功能减退的概率远高于早期甲状腺癌手术，并发症的管理不当可影响患者的生存质量、延误后续治疗的衔接，甚至直接影响生存时间。

 

王宇教授：随着全身治疗药物进展，既往有局部晚期甲状腺癌新辅助治疗的报道，但仅限于病例报告。鉴于当前的诊疗现状，我们开展了针对局部晚期的甲状腺癌的单臂II期研究，以评估安罗替尼在新辅助治疗中对局部晚期甲状腺癌的有效性和安全性。该研究共入组13例局部晚期的甲状腺癌患者（12例乳头状癌，1例滤泡癌），平均接受3.5个周期的安罗替尼新辅助治疗。

 

结果显示，安罗替尼治疗的客观有效率（ORR）为76.9%（95%CI：46.2%～95.0%），中位至缓解时间为61.5天。最终9名患者接受手术，整体人群的R0/1切除率为61.5%，符合方案人群的R0/1切除率为72.7%。没有患者接受输血或气管切开术。大多数不良事件为1级或2级，并且在新辅助治疗结束后停止。常见不良事件包括：高血压（76.9%）、高甘油三酯血症（69.2%）、蛋白尿（53.8%）、TSH升高（53.8%）、胆固醇升高（53.8%）和手足综合征（38.5%）。

 

本研究证明了安罗替尼在甲状腺癌新辅助治疗中的抗肿瘤活性，大多数患者实现了R0/1切除。不良事件与已知的安罗替尼不良事件特征一致。这些结果表明，安罗替尼新辅助治疗有望成为局部晚期甲状腺癌治疗的新选择。这一结果在国际上首次成功证明了安罗替尼在甲状腺癌新辅助治疗中的有效性，为晚期患者争取到了手术的机会；同时，更重要的是证明了新辅助治疗模式有望成为局部晚期甲状腺癌治疗的新选择。

 

王宇教授：其他肿瘤相关新辅助治疗的手段包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。既往，新辅助治疗在其他瘤肿患者中进行的如火如荼，但在甲状腺癌领域却鲜见应用。本次研究结果的发表，使我们对甲状腺癌患者的新辅助治疗有了进一步的认识，新辅助治疗模式有望成为局部晚期甲状腺癌治疗的新选择。但从客观角度来看，该项研究入组患者数量较少，仅有13例患者，临床治疗中还有很多问题待解决。

 

一、新辅助靶向治疗的适用人群。1、目前可切除性的评估尚无客观标准，应建立基于影像学的评估体系，便于病人评估及管理；2、虽已有RET、BRAF等突变状况与药物选择相关证据，但目前尚无明确详尽的biomaker用于新辅助治疗的药物选择，同时无法明确哪些患者可能从新辅助模式中获益。3、但并非所有的局部晚期甲状腺癌都适合新辅助治疗，适合新辅助治疗的局部晚期甲状腺癌包含两三种情况：（1）病灶广泛，无法手术；（2）预计手术仅能R2切除；（3）预计手术可能造成重大器官或功能损害。建议在新辅助治疗前，对局部晚期的甲状腺癌患者的病情进行系统性评估和讨论，需要具有局部晚期手术经验的医生参与，必要时进行多学科讨论。

 

二、新辅助治疗的疗程数。目前对于新辅助治疗的疗程数尚无共识。过短时间的新辅助治疗可能未实现最佳退缩效果，影响手术切除效率。过长时间的新辅助治疗可能导致药物相关不良反应的累积，也可能导致维持治疗过程中肿瘤耐药的发生。根据本中心经验，应每2周期对于局部晚期甲状腺癌的可切除性进行评估，当评估为可以R0或R1切除时，则立即进行手术。尤其值得注意的是，对于肿瘤的RECIST标准疗效评估与肿瘤的可切除性评估并不总是平行的，如有些部分缓解（PR）的病例由于解剖部位的限制，难以达到肿瘤的R0/1切除；而有些疾病稳定（SD）的患者，由于肿瘤与周围正常组织之间间隙的产生，可以达到肿瘤的完整切除。

 

三、手术时机。术前停止靶向药物的时间也尚无明确依据，需综合考虑该药物既往临床应用中报道可能与手术相关并发症，如凝血异常、出血、肝功能损害等，需要根据既往文献报道、病人随访相关指标确定停药时间并做相关对症处理。同时需注意，若术前停药时间过长，则有肿瘤进展的风险。因此，对相关并发症处理方式及整个治疗流程设计需要充分考虑并及时进行调整，保障各治疗环节紧密衔接。

 

四、术后相关药物维持治疗问题。对于分化型甲状腺癌，经过新辅助治疗如做到颈部、纵隔等局部R0切除，患者术后多数均会进入核素治疗评估治疗流程，碘抵抗患者如需全身治疗者术前新辅助治疗有效药物会作为优先选择。髓样癌患者，如经过新辅助治疗做到生化痊愈者，一般均需按常见指南密切随访；生化未愈者明确尚无证据会从靶向药物维持应用获益。未分化癌总体预后差，从目前文献报道及我院临床试验经验，R0切除后放疗及后期随访中均需维持用药。

 

总体来说，从目前文献报道来看，新辅助靶向治疗应用于局晚甲状腺癌适应症、治疗流程、术后治疗是否能给患者带来生存获益等问题仍缺乏足够循证医学依据，仍需要更多方案、更大规模的临床试验给出答案。未来，我们将结合我们中心的临床试验，建立基于多组学分子分型的局部晚期甲状腺癌术前新辅助治疗和评估体系以探索适合新辅助治疗的患者。

 

专家简介

 

王宇

 

主任医师，博士生导师 

 

复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任

 

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

 

中国抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会青年理事会常务理事

 

中国医药教育协会第四届常务理事

 

中国医师协会头颈肿瘤专业委员会委员

 

中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会中青年委员会副主委

 

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会候任主委

 

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员

 

上海市抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会委员、秘书长

 

中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会委员

 

中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病分会委员、青委副主委

 

海峡两岸医药卫生交流协会海西甲状腺微创美容外科专家委员会副主委

 

上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会腔镜外科学组委员