19del和21L858R突变是最常见的EGFR突变类型，约占全部突变谱的90%，另有12%的患者携带EGFR非经典突变，包括第20号外显子插入突变，对于这部分患者，传统的一代及二代TKI类药物基本无效，这主要是由于该突变的特殊结构，使得药物无法和酪氨酸激酶域进行结合。奥希替尼是一款三代不可逆的EGFR-TKI类药物，已经被批准用于携带耐药的T790M突变以及敏感突变，但是80 mg奥希替尼治疗20外显子插入突变的效果并不令人满意。体外研究发现，高剂量奥希替尼对于该突变可能是有效的。在一项II期临床研究中，160 mg口服，每日一次奥希替尼治疗20外显子插入突变患者的ORR为24%，DCR为85%，本研究旨在探索给予高剂量奥希替尼治疗20外显子插入突变的疗效及安全性。

 

 

这是一项单臂、多中心、II期临床研究，纳入年龄≥18周岁、组织病理学或细胞病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者PS评分0-2分且携带EGFR第20外显子插入突变、T790M突变阴性，既往接受过化疗或免疫治疗的患者允许入组，无症状脑转移患者同样允许入组。但接受其他TKI类药物治疗或EGFR-MET双特异性抗体的患者排除入组。符合入组标准的患者接受160 mg，口服每日一次的奥希替尼治疗。前24周每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。基线脑转移检查并不必须，允许脑转移的患者接受脑放疗。疾病进展后，若研究者认为有获益，可继续给予研究药物治疗。该研究主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点为DOR、PFS、OS及安全性。

 

 

从2018年8月至2021年8月，共计29例患者接受筛查，25例患者入组接受奥希替尼160 mg，每日一次的药物治疗。中位随访时间11.5个月。全组患者中位年龄70岁，80%为女性，6%的患者吸烟，12%的患者基线有脑转移，其中4%的患者脑转移病灶接受过治疗，52%的患者既往接受过相关药物治疗，中位既往治疗线数为一线。4%的患者既往接受过TKI联合单克隆抗体的治疗。

 

疗效：25例患者中，7例患者达到PR，无CR患者出现，ORR为28%，另有13例(52%)患者评估SD，DCR为80%；16%的患者由于在首次评估之前出现症状恶化，疗效不可评估。患者中位DOR为5.3个月。数据分析时，5例患者仍然在组治疗，80%的患者瘤体出现不同程度的缩小。一线或后线接受这一治疗策略，患者的疗效并无区别，ORR分别为31%和25%，P=0.464。3例基线有脑转移的患者，脑转移病灶均显示了缩小，2例患者脑转移病灶可评估，病灶分别缩小4%和40%。第3例患者脑转移病灶为非靶病灶。数据分析时，20例患者出现疾病进展或死亡事件出现，中位PFS为6.8个月，中位OS为15.2个月，C-螺旋区或环状区的疗效无明显区别。疗效最长的患者，PFS为16.4个月，其突变类型为A763_Y764insFQEA。

 

患者的PFS及OS

 

安全性：所有患者均出现任何级别全因不良反应，其中治疗相关不良反应发生率92%，最常见的为腹泻72%、皮肤干燥44%、疲乏44%、皮疹40%；20%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，SAE发生率为36%，其中12%的SAE考虑与治疗相关，32%的患者因不良反应需要进行剂量调整或降低，未出现其他的与安全性有关的信号。

 

患者的安全性数据

 

 

这项研究显示，高剂量奥希替尼治疗EGFR第20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者，具有一定的抗肿瘤疗效及可接受的安全性。

 

▌参考文献：

 

DOI：10.1016/j.lungcan.2022.06.012