Tremelimumab是一款针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂，近期 Lung Cancer杂志公布了该药联合吉非替尼治疗一代TKI耐药后的患者，但结果令人失望。

 

 

这是一项多中心、开放标签的I期临床研究，纳入EGFR突变且接受一代TKI类药物治疗后进展的患者，接受标准剂量吉非替尼联合Tremelimumab治疗，Tremelimumab分为3个剂量：3 mg/kg，6 mg/kg，10 mg/kg，每4周给药一次，6周期后改为每12周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，主要研究终点为安全性、耐受性，以建立II期推荐给药剂量。

 

2014年1月至2015年7月，共计27例患者入组，剂量爬坡和队列扩展分别入组21例和6例患者，其中，4例患者出现剂量限制性毒性。3 mg/kg 、6 mg/kg和10 mg/kg组分别有1例、1例和2例患者出现剂量限制性毒性。3度及以上不良反应发生率为81%，最常见为腹泻30%，另有15%的患者出现肝功能损害，72%的患者疾病评估为SD，无CR或PR出现，中位PFS为2.2个月，所有患者均终止了药物治疗，63%为因疾病进展导致。全组患者的中位OS为14.5个月。

 

 

全组患者的中位OS

 

该研究发现，Tremelimumab与吉菲尼联合的推荐给药剂量为3 mg/kg，但胃肠道毒性及有限的疗效不支持这一治疗策略进一步开展评估。

 

 

RECIST标准是进行实体瘤疗效评价的公认指标，但该指标仅仅基于影像学参数对患者疗效进行评价。近期，Lung Cancer杂志发表了基于FASTACT-2研究中，ct-DNA检结果并与RECIST标准进行联合，以更加准确预测患者疗效的研究结果。

 

这项研究纳入FASTACT-2研究中，8周时ct-DNA数据可用的患者。EGFR基因突变基于COBAS法进行。最终，共有86例(19.1%)的患者符合这一要求。63例患者有ct-DNA的检测数据。在首次影像评估为PR且8周时ct-DNA未能检测到的患者，93%的患者在第16周时PR仍然持续，中位响应持续时间为14.9个月，而在疾病评估为SD且第8周ct-DNA未能检测到的患者，28%的患者在16周时评价为PR。对于第8周评估为PR的患者，未观察到ct-DNA是否清零与患者的PFS和OS有关(PFS HR=0.49，P=0.21；OS HR=0.39，P=0.10)，但在第8周评估为SD的患者，ct-DNA是否清零与患者预后有关(PFS HR=0.27，P＜0.001；OS HR=0.40，P=0.009)。

 

作者认为，将ct-DNA整合进入RESICT评估标准中，有利于更急精准的评估患者预后。对于影像评估SD的患者，第8周ct-DNA清零的患者具有更好的PFS和OS。

 

 

对于携带EGFR敏感突变的患者而言，奥希替尼单药是一线标准治疗选择，耐药后，推荐含铂双药化疗，在此基础上联合贝伐珠单抗或免疫治疗能否给患者带来进一步获益呢？近期，Clinical Lung Cancer杂志基于真实世界中的研究数据，给出了初步的探索性研究结果。

 

这是一项双中心、回顾性研究，纳入接受奥希替尼治疗后进展且适合接受含铂双药化疗的患者。最终单纯化疗组、化疗联合免疫治疗及化疗联合贝伐珠单抗治疗组分别入组57例、12例和35例患者。化疗联合免疫治疗组OS最差，与单纯化疗组和化疗联合贝伐珠单抗组相比，HR分别为2.66及2.37，但是，化疗联合贝伐珠单抗与单纯化疗组相比，OS未观察到差异，HR=1.50。化疗联合免疫组、单纯化疗组和化疗联合贝伐珠单抗组的中位OS分别为10.9个月、12.0个月和15.2个月。

 

 

化疗+贝伐 vs. 单纯化疗

 

此研究发现，对于接受TKI治疗后疾病出现进展的患者，化疗联合免疫具有最差的OS。

 

 

NEJ-026研究发现，对于携带EGFR敏感突变的患者而言，在一代EGFR-TKI治疗的基础上进一步联合贝伐珠单抗可以改善患者PFS，但PFS的获益能否转化为OS的获益则并不明确。近期，Lancet Oncology杂志发表了该研究的最终OS数据。

 

这项开放标签、随机、多中心、III期临床研究共在69家中心进行，纳入IIIb或IV期非小细胞肺癌患者，且患者携带21L858R或19del突变，符合入组标准的患者按照1:1的比例随机接受厄洛替尼150mg，口服，每日一次联合贝伐珠单抗15mg/kg治疗，或单纯接受厄洛替尼口服治疗。研究按照吸烟状态、EGFR突变类型及临床分期进行分层。最终两组均入组112例患者，经过中位39.2个月的随访后，两组中位OS分别为50.7个月和46.2个月，HR=1.07，P=0.97。

 

 

两组最终的OS结果

 

因此贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗未能改善患者的OS。

 

 

EGFR第20外显子插入约占EGFR突变谱的5%左右，由于特殊的空间位阻效应，该突变对于目前已经上市的TKI类药物响应较差，近期，TAK-788治疗携带EGFR第20外显子插入突变患者的疗效及安全性的研究数据发表于JAMA Oncology杂志。

 

这是一项多中心、开放标签、多中心、I/II期临床研究，包括剂量爬坡、队列扩展以及队列延伸三个部分，TAK-788给药剂量为160mg，口服，每日一次并允许无症状脑转移患者入组。铂类药物耐药的患者共纳入114例，研究发现，独立评审委员会评估的 ORR为28%，DCR为78%，研究者评估的ORR为35%，84%的患者肿瘤直径较基线相比出现不同程度的缩小，独立评审委员会评估的中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月，研究者评估的中位PFS为7.3个月。预设的不同亚组均观察到了客观响应。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为18%和34%。

 

 

患者接受TAK-788治疗后的瀑布图

 

因此，TAK-788治疗铂类药物经治且携带EGFR第20外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌患者，展现出了有临床意义的获益并具有可管理的安全性。

 

 

DS-8201是一款针对HER-2突变的抗体偶联药物，其连接的化疗药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂，近期，《新英格兰医学杂志》发表了该药在HER-2突变的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性数据。

 

这是一项多中心、开放标签、双队列、II期临床研究，突变类型包括扩增蛋白过表达、点突变及插入。患者为不可切除的局部晚期或转移性非鳞、非小细胞肺癌患者，既往接受标准治疗后进展或无标准治疗，无症状的脑转移或未接受糖皮质激素治疗的脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者接受6.4mg/kg的DS-8201治疗，每三周一次。该研究主要终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括DCR，PFS、OS及安全性等。

 

共计91例HER-2突变的非小细胞肺癌患者入组患者，全组患者ORR为55% ，92%的患者评估为稳定且瘤体出现不同程度的缩小，中位响应持续时间为9.3个月。中位PFS为8.2个月。中位OS为17.8个月。33例基线存在中枢神经系统转移的患者，中位PFS和OS分别为7.1个月和13.8个月。3度及以上不良反应发生率为46%，最常见的3度及以上药物相关的不良反应包括中性粒细胞缺乏19%、贫血10% 。

 

 

DS-8201治疗HE-2突变NSCLC患者的瀑布图

 

因此，DS-8201在携带HER-2突变的晚期非小细胞肺癌患者中显示了持久获益。