前言：奥希替尼和度伐利尤单抗是靶向和免疫治疗领域的代表性药物之一。有研究发现，PD-L1过表达参与了TKI类药物的耐药，那么奥希替尼和度伐利尤单抗联合是否可以克服这种耐药呢？近期，JTO杂志发表的一项研究发现，这一组合的安全性存在隐患。

 

 

携带EGFR敏感突变的患者首选TKI类药物治疗，奥希替尼是一款三代不可逆的TKI类药物，可阻断EGFR敏感突变及T790M突变，并具有良好的透过血脑屏障的能力，但是患者仍然可以因耐药而导致治疗失败。既往研究发现，EGFR通路的激活可以导致PD-L1的表达上调并参与了耐药机制的形成。度伐利尤单抗是一款针对PD-L1的人源化单克隆抗体，本研究旨在探索奥希替尼联合度伐利尤单抗在肺癌患者中的疗效及安全性。

 

研究纳入年龄≥18周岁且携带EGFR敏感突变的患者，患者PS评分0-1分，队列A纳入TKI类药物治疗进展的患者，队列B纳入初治的患者。队列A中患者接受80 mg，口服，每日一次的奥希替尼治疗联合度伐利尤单抗3 mg/kg或10 mg/kg，每两周治疗一次。队列B纳入初治患者，接受奥希替尼80 mg，口服，每日一次联合度伐利尤单抗10 mg/kg，每两周一次的治疗。但是，由于队列B的患者出现的间质性肺疾病超过预期，该队列于2015年9月30日被永久性关闭。本研究主要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为两药联合的抗肿瘤活性，包括ORR、PFS。

 

从2014年8月至2015年9月，分别有23例和11例患者纳入队列A(度伐利尤单抗3 mg/kg：10人，10 mg/kg：13人)和队列B。两个队列中，度伐利尤单抗中位治疗周期数分别为8周期和5周期，在队列A中，疾病进展是导致治疗终止的最常见原因，而在队列B中，不良反应是导致治疗终止的最常见原因。

 

研究结果发现，所有患者均经历至少一种任何级别的不良反应。队列A和队列B分别有48%和82%的患者出现3度及以上不良反应。合并分析发现，两组有35%的患者出现间质性肺疾病相关的不良反应。在队列A中，3 mg/kg和10 mg/kg组分别有20%和23%的患者出现间质性肺疾病相关的不良反应。而在队列B中，55%的患者出现间质性肺疾病相关的不良反应。队列A的ORR为43.5%，中位响应持续时间20.4个月；队列B的ORR为82%，DCR为100%，中位PFS为9.0个月。

 

患者的疗效

 

这项研究发现，奥希替尼与度伐利尤单抗联合具有较高的间质性肺疾病发生的相关风险。未来TKI类药物与免疫检查点抑制剂联合的组合策略应当非常小心。

 

 

奥希替尼和度伐利尤单抗作为靶向治疗领域和免疫治疗领域两款代表性药物，其疗效和安全性已经得到了多个III期临床研究的证实。但是，当两款药物联合的时候，却使得毒性大大增加。其实，类似的组合不仅仅有奥希替尼联合度伐利尤单抗，在EGFR这条通路及ALK通路，多款TKI与PD-1/-PD-L1的联合均有相关探索，但是毫无例外，这些研究均因为安全性遭到终止，且从数据上看，疗效也并未得到提高。

 

 

在EGFR这条通路，三代TKI与免疫联合不够安全，而一代药物与免疫治疗的联合同样存在巨大的安全隐患，只不过这种安全性集中体现在肝脏的安全性。

 

既往发表于BJC杂志的一项I期研究研究探索了一代EGFR-TKI——吉非替尼联合度伐单抗的疗效及安全性。研究共纳入56例患者，吉非替尼和度伐单抗的剂量分别为250mg，每日一次和10mg/kg，每两周一次。研究共纳入56例患者，结果发现，患者的ORR为63.3%，PFS为10.1个月，反应持续时间为9.2个月，这些数据均与吉非替尼单药应用数据相似。但是，研究中，35%的患者因转氨酶升高导致治疗终止。因此，一代药物与免疫治疗的联合同样存在巨大的安全性隐患。

 

吉非替尼与度伐利尤单抗联合的疗效

 

 

在ALK条通路，克唑替尼是第一款被批准用于治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的靶向治疗，Nivolumab也是具有代表性的针对PD-1免疫检查点抑制剂。CheckMate-370研究是一项I/II期临床研究，探索了两者联合一线治疗携带ALK融合患者的疗效及安全性。在入组的患者汇总后发现，38%的患者出现严重肝脏毒性，并导致2例患者死亡，研究被提前终止。尽管毒性巨大，但疗效却不增反降，ORR仅仅为38%，比克唑替尼单药74%的客观缓解率更低。

 

CheckMate-370 E队列的数据

 

另外，克唑替尼与另外一款明星药物——Pembrolizumab的联合同样不尽如人意。2019年，来自亚拉巴马州的学者在The Oncologist杂志发表了克唑替尼联合Pembrolizumab在ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效及安全性研究，这项研究仅仅纳入9例患者，竟有4例患者出现剂量限制性毒性，且毒性同样主要聚焦在肝脏。多数剂量限制性毒性表现为严重的转氨酶升高，部分患者还可以出现严重乏力。基于安全性考虑及患者入组速度较慢，最终，研究被提前终止。

 

一代ALK-TKI与免疫药物的联合集中体现在安全性不过关，而相对更加安全的二代ALK-TKI类药物——阿来替尼联合免疫治疗，效果同样堪忧。2018年ASCO年会曾公布了阿来替尼联合Atezolizumab一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性的临床研究。这项探索性研究共纳入21例患者，接受标准剂量的阿来替尼联合Atezolizumab。结果发现，全组3度及以上不良反应发生率为66.7%，严重不良反应发生率为33.3%，虽然ORR较高，达到85.7%，但中位PFS仅为21.7个月，比阿来替尼单药应用的数据差。

 

目前的几项研究虽然均是小样本研究，但是却得出了一致的结论——靶向治疗与免疫治疗的联合可能会增加毒性，且不增加疗效，尤其是肝脏及间质性肺疾病的安全性堪忧，应谨慎对待肺癌的靶向免疫联合治疗策略。