ALK基因的驱动机制主要分为基因融合、基因扩增、基因点突变（EML4-ALK融合变异是最常见的类型，约占90%）。目前ALK的检测方法包括IHC（D5F3）、FISH、dd数字PCR、NGS（二代测序），其中FISH为金标准，IHC可作为初筛，NGS可测突变丰度。

 

ALK抑制剂已经发展到第三代，包括第一代TKI克唑替尼，第二代TKI阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼以及恩莎替尼，第三代TKI劳拉替尼。一二代TKI仍为主流，三代AKI也进入临床。

 

2020 WCLC发布了二代TKI恩莎替尼eXalt-3一线临床研究结果。恩沙替尼组和克唑替尼组的IRC评估的中位无进展生存（PFS）分别为31.3和12.7月（HR=0.50）。

 

Ⅲ期J-ALEX研究发布最终总生存（OS）分析，最终分析未显示阿来替尼组相比克唑替尼组有OS的优势(HR=1.03)，后续治疗不均衡或为原因。全球ALEX研究OS数据仍然不成熟。

 

NEJM期刊2020年发布的CROWN研究结果显示，与克唑替尼相比，劳拉替尼降低72%的疾病进展风险（BICR评估）。与克唑替尼组相比，无论TP53突变状态如何，劳拉替尼组的客观缓解率（ORR）更高，缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）更长。与克唑替尼相比，劳拉替尼中枢神经系统（CNS）进展风险降低93%。探索劳拉替尼治疗ALK阳性NSCLC疗效与EML4-ALK突变类的关系，尽管ALK突变的人数很少，但伴或不伴ALK突变患者用劳拉替尼治疗对比克唑替尼有更高的疗效。

 

ALK耐药机制主要有两种，一种是ALK依赖的耐药机制，包括ALK拷贝数增加和ALK激酶域突变，另一种是非ALK依赖的耐药机制，包括旁路激活/下游通路活化和组织学类型转化（如上皮-间质转化、小细胞癌转化、肉瘤样癌）。

 

ALK耐药机制

 

ALK-TKI治疗耐药后怎么办？布加替尼对于阿来替尼耐药的患者，显示出良好的活性（ORR达56%，DCR达89%），且耐受性良好，为一线阿来替尼耐药后的全程管理提供新选择。恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后ALK阳性NSCLC的国内II期注册临床研究中，总体人群IRC评估ORR为52%，颅内转移IRC评估ORR为70%。三代TKI对目前已知的几乎所有ALK耐药突变均有效。

 

双突变的出现导致三代TKI劳拉替尼的耐药机制复杂，第四代ALK TKI TPX-0131为紧凑的大环状结构设计，更易结合于看门人L1196至溶剂前沿(Solvent-front)G1202腺苷酸口袋位置，从而抑制ALK融合突变和溶剂前沿、看门人及复合突变的ALK耐药，克服难治性突变及复合突变耐药。第四代ALK TKI NUV-655可穿透血脑屏障克服G1202R+复合突变。NUV-655对多种G1202R+耐药突变有效，包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F；在Ba/F3小鼠异种移植模型中，NUV-655能够显著抑制具有G1202R/L1196M突变的EML4-ALK v1肿瘤。

 

MET突变在二代ALK-TKI耐药时更常见，劳拉替尼联合克唑替尼可克服MET扩增耐药。联合治疗是克服ALK-TKI耐药的一种探索方向。

 

ALK阳性NSCLC患者中，PD-L1高表达患者多，但IO治疗的疗效差。Cancers期刊2021年发布的一项回顾性分析显示，免疫检查点抑制剂在ALK重排NSCLC患者中的疗效甚微。Clinical Lung Cancer在2020年发布的一项研究显示，既往未接受ALK-TKI治疗、接受过TKI治疗的患者中，TTD（停药前持续服用时间）和RW-PFS（真实世界无进展生存）有差异，ALK阳性NSCLC患者一线免疫治疗的疗效差，但耐药后的IO治疗值得探索。

 

既往接受、未接受ALK治疗患者的TTD和RW-PFS

 

ALK阳性NSCLC患者在初次确诊时就有约30%-40%的患者发生CNS转移。一、二代ALK TKI治疗后，一部分患者会因为CNS进展而复发。这可能是由于血脑屏障内皮腔侧P-gp的表达，药物被主动外排作用排出血脑屏障，导致透过血脑屏障的能力减弱；基于此我们需要研发更能有效穿透血脑屏障的药物，满足CNS患者的治疗需求。

 

2021 ASCO摘要号2034的研究评估了第一代、第二、三代ALK-TKI治疗NSCLC脑转移的结局，研究发现与第一代ALK抑制剂相比，接受第二代和第三代ALK抑制剂的患者有显著的5年OS获益（P=0.019）。

 

2021 ASCO摘要2034

 

多队列II期NAUTIKA1研究计划入组II-III期的含有ALK、ROS-1、NTRK、BRAF V600、RET靶点的NSCLC患者，根据致癌突变，给予阿来替尼、恩曲替尼、维罗菲尼等药物的新辅助治疗，随后进行手术治疗。主要终点为主要病理缓解率（MPR）。

 

NAUTIKA1研究设计

 

另一项单臂、多中心II期ALENO研究仅入组未经治疗的III期ALK阳性NSCLC患者，探索ALK TKI新辅助联合辅助治疗的方案。给予阿来替尼600 mg BID新辅助2周期后，进行手术，术后8周开始阿来替尼辅助治疗2年。主要研究终点为MPR。新辅助联合辅助治疗“初见端倪，静候证据”。

 

◆ 一线治疗——更高效的药物

 

◆ 克服耐药——更精准的选择

 

◆ 全程管理——更科学的组合

 

专家简介

 

宋勇 教授

南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科主任

南京大学呼吸病学研究所所长

南京大学、南方医科大学、南京医科大学、东南大学博士研究生导师

江苏省医学会呼吸病分会候任主任委员

中华医学会呼吸分会全国委员（中华医学会呼吸分会肺癌学组委员）

南京医学会呼吸分会主任委员

Translational Lung Cancer Research杂志（SCI收录)主编