EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的标准用药是EGFR-TKI，EGFR-TKI一线治疗效果虽显著，但大多仅能实现10个月左右PFS（无进展生存期），而且耐药不可避免。为了改善EGFR突变NSCLC全程管理，未来应开展针对TKI联合治疗(探索机制、研发新药)、提高疗效、克服TKI原发及继发耐药的研究。

 

EGFR-TKI联合治疗的模式，主要包括EGFR-TKI联合化疗、放疗、抗血管生成药物、其他靶向药物、免疫抑制剂以及新型免疫药物。

 

II期JMIT研究发现，在晚期(IV期)或复发的非鳞状NSCLC东亚人群中。吉非替尼+培美曲塞相比吉非替尼单药可显著延长PFS。

 

NEJ009研究是首个比较EGFR-TKI单药与EGFR-TKI联合以铂为基础的双药化疗（GCP）治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。GCP联合方案相对于靶向单药方案可显著改善EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS (20.9个月 vs 11.2个月；HR=0.49；P<0.001)，显著延长患者的OS (50.9个月 vs 38.8个月；HR=0.72；P=0.021)。

 

Noronha V等人2020年在JCO 发布的印度III期研究中，吉非替尼+化疗显著降低49%的疾病进展或死亡风险，中位PFS分别为16个月 vs 8个月。吉非替尼+化疗显著降低55%的死亡风险，中位OS分别为NR vs 17个月。研究再次证实，吉非替尼联合培美曲塞+卡铂双药化疗是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的新选择。

 

一项印度III期研究结果

 

周彩存教授团队的研究发现，对于晚期EGFR突变NSCLC寡转移患者，接受EGFR-TKI一线治疗时，相比于部分寡转移病灶的巩固性的局部消融治疗(LAT)及不接受LAT，所有寡转移病灶的LAT能显著延长患者的PFS和OS。

 

局部消融治疗能够提高晚期EGFR突变NSCLC寡转移患者一线接受TKI的生存期

 

2020 ASCO发布的SINDAS研究中，对比EGFR-TKI单药治疗，EGFR-TKI联合SBRT可使寡转移患者获益，PFS和OS都有所改善。

 

SINDAS研究

 

Lung Cancer期刊2018年发布的一项Meta分析共纳入7项研究、1086例患者，各项研究均比较了RT+TKI vs TKI单药（均为一代）治疗有脑转移的EGFR突变NSCLC患者的有效性。分析结果如下：与TKI单药相比，联合放疗显著延长了颅内无进展生存（iPFS）（HR=0.72，P=0.028）和总生存（OS）（HR=0.70，P=0.015）。亚组分析显示，脑转移病灶数较少（≤3）的患者接受联合治疗，OS获益大于病灶数多（＞3）的患者，HR分别为0.54 (0.41-0.72)、0.98 (0.72-1.32)。

 

JO25567是一项随机的Ⅱ期研究，共纳入154例患者，旨在比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变阳性非鳞状NSCLC患者的PFS结果。2018 ASCO发布的结果中，与厄洛替尼相比，联合治疗的PFS显著更优(16.4 vs. 9.8，P=0.0005)，OS无显著差异(P=0.3267)。

 

2018 ASCO发布的NEJ026研究预先计划的中期分析显示，对比一线厄洛替尼单药治疗，联合贝伐珠单抗治疗显著延长患者的PFS，分别为16.9和13.3个月（HR=0.605，P =0.01573）。

 

CTONG 1509是一项随机、开放标签、对照、多中心的III期研究，实际纳入311例患者，1:1随机分入厄洛替尼组和贝伐珠单抗+厄洛替尼治疗组。2019 ESMO公布的结果显示，研究组和对照组的中位PFS分别为18个月和11.3个月（HR=0.55，P<0.001）。

 

RELAY是一代EGFR-TKI联合VEGFR-TKI 一线治疗EGFR阳性NSCLC的III期临床研究。2018 ASCO的结果显示，厄洛替尼+ Ramucirumab (排除脑转移)的中位PFS分别为19.4 vs 12.4个月(HR=0.59，P＜0.0001)。

 

ACTIVE(CTONG1706)是阿帕替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非鳞NSCLC患者的多中心、随机、双盲、平行对照临床研究(CTONG1706)。主要研究终点为IRRC评估的PFS (ITT)。2020 ESMO发布的结果显示，联合组和单药组的中位PFS分别为13.7和10.2个月（HR=0.71， P=0.0189）。

 

CTONG1706主要终点数据

 

TATTON是一项多臂Ib期临床试验，在评估奥希替尼+PD-L1单抗durvalumab（度伐利尤单抗）用于EGFR突变NSCLC研究队列，A部分探索剂量增加，纳入EGFR-TKI治疗后耐药的患者，接受过抗PD-L1/PD-1的排除；B部分是剂量扩展，纳入未接受过EGFR-TKI治疗的患者。A部分，奥希替尼联合durvalumab在EGFR T790M阳性组的缓解率为67%。因为间质性肺病发生率高，TATTON研究中奥希替尼联合durvalumab臂的患者入组目前暂停。开始发生间质性肺炎的时间(n=13)为平均80天，中位69天。

 

TATTON研究中奥希替尼+PD-L1单抗durvalumab的评估结果

 

2020 ASCO摘要9507的研究显示，一代TKI+三代TKI可克服晚期耐药。这项I/II期研究纳入EGFR突变IV期NSCLC初治患者，给予吉非替尼+奥希替尼治疗，预估中位PFS为22.5个月。

 

2020 ASCO摘要9507的研究

 

Amivantamab是一种EGFR/MET双靶单抗，lazertinib(拉泽替尼)则是新型口服第三代EGFR靶向药。2021 ASCO发布的CHRYSALIS的I期临床研究（NCT02609776）发现二者联合对于克服耐药具有初步疗效。在奥希替尼耐药、未接受化疗的EGFR突变NSCLC患者中，amivantamab与lazertinib联合治疗显示持久缓解且安全性可控。研究者评估（n=45）的客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率（CBR）为64%，中位PFS 4.9个月。安全性与既往数据一致，最常见的不良事件是注射相关不良反应(78%)、皮疹(痤疮样皮炎，51% +皮疹，27%)和甲沟炎(49%)，大多数是1-2级，治疗相关的≥3级不良事件发生率为16%，停药4%，减少剂量者占18%。在17例基因检测显示奥希替尼耐药原因是EGFT/MET通路耐药引起的患者中，双药方案的ORR为47%；在28例非EGFT/MET为基础耐药的患者中，双药方案的ORR为29%。

 

CHRYSALIS研究结果

 

2021 ASCO摘要9112的研究评估了二代TKI阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR20外显子插入阳性NSCLC患者一项II期单臂试验中期结果。18周后DCR为59%（10/18例患者），ORR为47%；最佳缓解包括部分缓解（n=8）、稳定（n=7)或疾病进展（n=1）；一例患者无法评估；中位PFS为5.5个月。1例患者因研究治疗中输液后的呼吸衰竭而死亡，可能与治疗相关；82%的患者需要剂量减量；因AE而导致治疗中断的比例为12%（n=2）。

 

EGFR-TKI联合治疗模式如何实施？

 

 

 

联合化疗：一线联合延长PFS和OS，考虑AE

 

联合放疗：局部进展、缓慢进展联合放疗延长PFS、OS

 

联合抗血管生成：PFS获益，OS尚待证实

 

联合靶向药物：克服耐药机制，实现精准治疗

 

联合PD-1/PD-L1抑制剂：需要进一步探索

 

联合新型免疫药物：EGFR耐药新思路，具有潜在临床获益