吕金芳教授：在NSCLC中ALK融合突变被喻为“钻石突变”，尽管发生率仅约5%，但ALK抑制剂的应用使得ALK阳性患者的5年生存率高达62.5%，甚至更长，对晚期患者来说是几近治愈的疗效。ALK阳性NSCLC患者的临床特征包括年轻、不吸烟或较少吸烟、确诊时多为晚期并有脑转移，对传统治疗方式包括化疗、放疗均不敏感，免疫治疗对ALK阳性患者的疗效也不理想，ALK抑制剂的出现显著延长了患者生存。

二代ALK抑制剂优先使用，会给患者带来更多的生存获益。2019年ESMO会议中Profile1014研究作者提出“好药先用”的观点。在PFS方面，晚期ALK阳性NSCLC患者一线应用二代ALK抑制剂的获益大于一代序贯二代ALK抑制剂。二代药物阿来替尼一线应用PFS达25.7个月，塞瑞替尼450mg随餐一线应用的PFS随访已超过25个月。但是，若一线应用一代克唑替尼，PFS仅10.9个月，进展后再用二代药物，二线PFS仅8.2个月。

图1. ASCEND-8研究塞瑞替尼450mg随餐组PFS

在OS方面，一线应用二代ALK抑制剂也体现出更多的获益趋势。克唑替尼2年OS为65%-70%。塞瑞替尼750mg空腹与阿来替尼的2年OS率相近，均达70%以上，而塞瑞替尼450mg随餐较750mg空腹应用减量增效更为明显。

日本的真实世界研究结果表明，一线应用塞瑞替尼或阿来替尼可带来更长生存，OS达416周，二代药物进展后塞瑞替尼和阿来替尼互换使用仍有获益。而一线克唑替尼，PFS为127周，进展后序贯二代药物的PFS为255周。

图2. 日本真实世界研究ALK抑制剂治疗模式和OS结果

2. 对于晚期NSCLC治疗来说，靶向药物的耐药不可避免，一线使用塞瑞替尼耐药后您会如何处理？

吕金芳教授：一线塞瑞替尼耐药后，根据目前指南和临床研究结果可有以下5个应对方案：

1、不停药，继续使用塞瑞替尼，并同期进行基因检测以获取耐药信息。研究显示，停用塞瑞替尼后OS仅4.2个月，继续使用OS能达12个月。

2、因肿瘤异质性，局部病灶进展而全身其他病灶稳定的情况下，采用联合局部治疗，例如手术、放疗等。

3、换用其他二代ALK抑制剂，例如布加替尼、阿来替尼、恩莎替尼等。以布加替尼为例，2019年ASCO会议发布的BRIGALK研究结果显示，在接受二代ALK抑制剂治疗的患者进展后换用布加替尼，PFS达6.6个月，OS达17.2个月。

4、组织或血液基因检测，根据结果选用相应治疗。

5、换用三代劳拉替尼。二代ALK抑制剂耐药后应用劳拉替尼的ORR达40%，PFS达6.9个月。三代劳拉替尼应用后出现的复合耐药可被一、二代ALK抑制剂克服。既往有病例报道显示，劳拉替尼应用后出现双突变耐药，换用塞瑞替尼后病灶稳定。