杭晓声教授：一般对于肺癌初始治疗患者会进行头颅MRI检查，相较其他检测手段MRI对颅内病灶敏感度最高，一般也可增强CT代替，但PET/PET-CT对脑转移病灶的敏感性不如MRI。

而在治疗过程中，可观察如下症状以明确有无脑转移发生，如有无头痛头晕、恶心、呕吐、视神经压迫造成视力障碍，语言功能受损、肢体活动障碍包括共济失调等。

在所有的脑转移患者中，有症状脑转移在初治患者中约占15%-20%，在治疗后期发生率约40%-50%。而ALK阳性肺癌患者中，有症状脑转移在初治患者的25%，治疗后期约占40%。

实际治疗过程中脑转移的治疗需结合病灶大小、部位、数量、有无症状、有无脑膜转移等因素综合考虑，其中脑膜转移患者，生存时间更短，不过目前随着靶向药物的逐步发展，这部分患者的生存得到明显的改善。

李翀教授：在我个人的诊疗实践过程中，晚期肺癌患者约有30%的患者会伴有脑转移，其中近一半的患者已出现相关症状。

在对于脑转移的临床处理中首先应做到尽早发现，并根据有无症状、颅内灶数量等制定个体化治疗方案。根据CSCO指南，对于接受靶向药物治疗进展的患者可分寡转移和广泛转移，其中脑部寡转移病灶可在维持原治疗情况下加用局部治疗。有症状的患者在放疗同时进行全身治疗。无症状脑转移患者可首选能透过血脑屏障的靶向药物治疗，待情况稳定后在考虑放疗，以避免多病灶全脑放疗对患者认知的影响。

何振教授：有明显症状的脑转移患者其生存预后肯定更差，既往数据显示，有症状患者OS仅4个月左右，无症状患者OS为7-8个月。有症状患者治疗后DCR为40%，无症状患者可达80%。而在这些有明显症状的患者中脑膜转移的患者预后最差，生存期仅3-6周。

不过对于ALK阳性患者现在已有多种可通过血脑屏障的靶向药物，大部分患者预后已有了明显改善。

何振教授：众所周知脑转移患者因预后差，常被临床研究排除在外，但塞瑞替尼ASCEND系列研究中纳入了有症状、进展期脑转移，且研究结果显示塞瑞替尼对这部分患者也有非常好的疗效。可见塞瑞替尼在设计研究之初就对药物充满信心，结果也如预期一样，效果明确。

李翀教授：脑转移是临床治疗的难点和痛点。化疗时代药物难以透过血脑屏障，颅内病灶控制差，患者预后差。塞瑞替尼挑战了有症状、进展期脑转移，在ASCEND系列研究入组的基线脑转移患者中，一部分为有症状脑转移患者，ASCEND-2中20%有症状， ASCEND-4中60%有症状，ASCEND-5中15%有症状。ASCEND-7研究专门针对有症状、进展期脑转移及脑膜转移，尽管病例数并不多，但已取得了非常好的结果，尤其是对于脑膜转移患者，塞瑞替尼治疗PFS达5.2个月，OS达7.2个月，研究数据对临床实践具有指导意义。

杭晓声教授：临床上脑膜转移的患者常见症状为剧烈头痛，以及颅压增高导致的恶心、呕吐，其他症状包括压迫视神经引起的视力障碍、精神障碍、癫痫发作、肢体感觉异常甚至偏瘫、运动共济失调、失语瞻望、嗅觉障碍、意识障碍，严重的患者可发生脑疝、压迫呼吸循环中枢危及生命。脑膜转移在MRI中的表现需要有经验的影像学医师诊断。腰穿取脑脊液检查脱落细胞可帮助诊断脑膜转移。

既往化疗及抗血管生成药物等对脑膜转移的疗效均欠佳，目前还是以能够通过血脑屏障的药物为主要治疗手段。在ASCEND-7研究中，经塞瑞替尼治疗的脑膜转移患者PFS达到5.2个月，OS达到7.2个月，显示出塞瑞替尼对于脑膜转移的显著疗效。希望在未来能有更大样本量的数据进一步支持这一结论。

6.ASCEND-7研究设置了5组，对脑膜转移单独分组，您认为这一设计对临床实践有何重要意义？

7.对于ALK阳性NSCLC脑转移患者，您如何看待放疗和ALK抑制剂之间的相互关系？

李翀教授：脑转移治疗难点在于药物的颅内浓度较低，CSF/IC50能体现药物对脑转移病灶的疗效。从理论基础来说，CSF浓度越高、IC50值越低，该比值越大、颅内疗效越好。塞瑞替尼的血脑屏障透过率高，同时IC50低，对ALK的亲和力是克唑替尼的20倍，是阿来替尼的12.7倍。塞瑞替尼CSF/IC50值为3，阿来替尼为1.4，克唑替尼为0.03，可以说塞瑞替尼对脑转移疗效有充分的理论基础。

从脑转移机制来说，肿瘤细胞在疾病早期即在血管附近存活，若未能抑制、杀灭，在一定环境下开始生长增殖，最终导致脑转移的发生。药物若能在早期将颅内的肿瘤细胞杀灭，应当能起到预防脑转移的作用。克唑替尼治疗1年后，超过40%的患者发生脑转移。塞瑞替尼ASCEND-1一线治疗后，仅22%的患者在进展时发生脑转移，远低于克唑替尼。在ASCEND-5多线治疗研究中，基线无脑转移的人群中，仅15%在进展时发生脑转移。因此可见，塞瑞替尼对于脑转移有预防作用。

何振教授：作为一代ALK抑制剂，克唑替尼开创了ALK阳性NSCLC靶向治疗的先河，患者生存得到改善，但是其血脑屏障透过率较低，对颅内病灶控制相对较差，进展后脑转移高发，发生率约40%-60%，其他部位包括肺、骨、肝转移的发生率均在40%以上。二代ALK抑制剂的出现，对脑转移病灶能达到良好的疗效，骨、肝转移的治疗相对棘手。

李翀教授：克唑替尼进展后多发脑、骨、肝、肺转移。就肝转移来讲，肝脏为先天免疫器官，对化疗、免疫治疗疗效均不理想。在美国真实世界研究中，塞瑞替尼对于克唑替尼耐药后的肝、骨、脑转移都有很好的疗效。肝转移ORR高达63.6%，骨转移达74.1%，脑转移达70%。总结来说，真实世界研究结果和ASCEND临床研究结果一致，同时，真实世界研究也显现出塞瑞替尼对其他转移部位的良好疗效。

杭晓声教授：塞瑞替尼IC50值低，说明在低浓度时就能达到较好的疗效。不同人种的药物代谢存在差异，在亚洲人群中，塞瑞替尼的药物稳态暴露量提高了10%。因此，亚洲人群的疗效较全人群疗效更佳。ASCEND-4研究中，独立第三方评估得到塞瑞替尼750mg在全人群的中位PFS为16.6个月，而亚洲人群的中位PFS高达26.3个月，确实观察到同样的给药方式下亚洲人群获益更多。

何振教授：对药物的评价要考虑疗效和毒性两方面。靶向药物延长患者生存的首要前提是疗效好，其次毒性可耐受，若毒性较大会严重影响患者治疗依从性，进而改变PFS、OS情况。塞瑞替尼从750mg空腹方式调整为450mg随餐服用方式后，毒副作用降低，患者依从性提高，从而疗效得到提升。ASCEND-8研究中塞瑞替尼450mg随餐组随访超过38个月，中位PFS仍未达到。由此可见，剂量调整后的疗效可与原先的给药方式相同甚至会超越研究的预期。

李翀教授：塞瑞替尼450mg随餐服用后胃肠道局部浓度降低，胃肠道毒性作用降低，反而达到了较750mg空腹方式更好的血药浓度，患者依从性增高，因此疗效更好。

药物评价的因素包括疗效、安全性以及经济因素等。塞瑞替尼减量增效，从临床研究和真实世界研究来看，450mg随餐剂量的良好疗效均有数据支持，能令中国患者获益。

杭晓声教授：ASCEND-8研究中，塞瑞替尼从750mg空腹剂量调整为450mg随餐剂量，消化道反应减轻，毒性降低，患者顺应性提高到100%，耐受性提高，疗效提升。

靶向药物对肺部原发病灶多控制较好，但对转移灶的疗效不一。塞瑞替尼IC50仅0.15nM，在ALK抑制剂中为最低。在真实世界研究中，塞瑞替尼对克唑替尼进展后的肝、骨、脑转移病灶的DCR均能达到90%以上。

何振教授：塞瑞替尼450mg减量后毒性降低、疗效提高。二/三代ALK抑制剂对颅内病灶的控制率好，因此脑转移可能已不是预后最差的因素，肝、骨转移灶目前仍是治疗难点。对于肝、骨转移的患者，在全身治疗基础上加用局部治疗，可能会取得更好的疗效。对肝脏病灶采用靶向或免疫，加用抗血管生成治疗可能会取得一定的疗效，对单发骨转移可进行放疗，多发骨转移在全身治疗基础上可联合锶89治疗，联合治疗可进一步改善患者生存。因此以色瑞替尼为基础的联合治疗下，可以为这类多转移的患者赢得更多的生存时间。