编者按：2019年5月10日，第三届杭州湘湖国际乳腺癌峰会在杭州隆重举行，会中对乳腺癌的新进展进行梳理和分析，尤其针对近年火热的HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗的升阶问题，在越来越多的药物选择中，来那替尼显示出了独特的优势。《肿瘤瞭望》特邀广东省中医院陈前军教授深入解析来那替尼抗HER-2强化辅助治疗。
《肿瘤瞭望》：为了进一步满足HER-2阳性早期乳腺癌患者的需求，学术界提出在曲妥珠单抗辅助治疗的基础上进行强化靶向治疗。在各类新靶点的药物中，来那替尼强化辅助治疗的机制和临床特征是怎样的？
陈前军教授：HER-2阳性乳腺癌是侵袭性较强的一个乳腺癌亚型，即使经过一年的曲妥珠单抗治疗，仍有相当一部分患者会出现复发，在近年化疗慢慢降阶，内分泌治疗和靶向治疗在渐渐升阶的趋势下，HER-2阳性乳腺癌的升阶治疗成为一个重要的热点。目前，强化抗HER-2治疗的策略主要有：曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗；曲妥珠单抗联合来那替尼；新辅助化疗未达pCR的HER-2阳性乳腺患者，可以考虑T-DM1或来那替尼。
在TKI的升阶治疗中，ALTTO研究拉帕替尼失败而ExteNET研究来那替尼取得了成功，除了研究设计、入组人群特征、方案设计等因素可能影响总体数据的结果之外。还可能和来那替尼的作用机制息息相关，其主要作用靶点包括HER1、HER2和HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，这可能是其取得升阶治疗成功的关键所在。
《肿瘤瞭望》：来那替尼已经先后被FDA和EMA批准用于曲妥珠单抗后的强化辅助治疗，主要基于关键3期研究ExteNET（Study3004）。从目前的中期分析结果来看，来那替尼强化抗HER2治疗能够为患者带来怎样的生存获益？
陈前军教授：小分子酪氨酸激酶抑制剂-TKI类药物的升阶治疗一直在探索。前期ALTTO研究证实曲妥珠单抗联合拉帕替尼的升阶失败；然而后续的ExteNET研究证实在曲妥珠单抗一年标准的抗HER-2治疗后，强化使用来那替尼获得了阳性结果，五年的iDFS提高了2.5%（HR0.73；95％CI0.57-0.92，p=0.008）。其中HR阳性患者获益更为明显，五年的iDFS提高了5.1%（HR0.58；95％CI0.41-0.82，p=0.002），意味着来那替尼取得了升阶治疗的成功。
《肿瘤瞭望》：不久前的2018SABCS大会上，也报道了一项新辅助未达到pCR的HR+亚组探索性分析，来那替尼强化辅助治疗也可改善non-pCR患者的iDFS。您对未来临床实践中来那替尼强化辅助治疗有怎样的期待？
陈前军教授：众所周知，新辅助化疗未达到pCR患者的复发风险比达到pCR的患者要高得多。因此对其是否应进行强化升阶，强化升阶是否获益？近年两个研究给出了答案：一是KATHERINE研究，在曲妥珠单抗或“妥妥”双靶方案新辅助化疗后未达到pCR的患者，后续使用T-DM1强化升阶，三年的iDFS较使用曲妥珠单抗提高了11.3%，HR=0.5(95%CI，0.39–0.64)，P<0.0001。
此外，去年SABCS会议上公布了ExteNET的亚组探索性研究，其针对HR阳性、HER-2阳性经过化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗未达到pCR的患者，使用来那替尼强化治疗，五年iDFS绝对获益为7.4％（HR0.60；95％CI0.33-1.07），也取得了很不错的成绩。
来那替尼强化抗HER2辅助治疗的模式包括“辅助曲妥珠单抗到来那替尼”以及“新辅助non-pCR患者升阶使用来那替尼”。目前的临床研究取得积极的阳性结果，期待未来长期随访（OS获益）结果能够获得更多获益，更期待其尽快进入中国内地市场，造福更多HER2阳性早期乳腺癌患者。
专家简介
陈前军教授
广东省中医院大乳腺科主任
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
中华中医药学会乳腺病分会主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会主任委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
世界中医联合会外科分会常务理事
广东省健康管理学会乳腺病分会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省乳腺健康科普专家
广东省中医院“拔尖人才”
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