抗HER-2新辅助治疗和辅助治疗

　　来自加拿大不列颠哥伦比亚省癌症研究所的医学博士Stephen Chia担任了本次会议的主持人，他于会中报告了抗HER-2新辅助治疗和辅助治疗的最新临床研究数据。

　　目前I-III期HER-2阳性乳腺癌的标准治疗方法是辅助化疗（紫杉±蒽环）联合12个月的曲妥珠单抗治疗。该方案对于淋巴结阴性的患者效果显著。Chia博士指出：“可采用较短的化疗疗程（4个周期）加曲妥珠单抗治疗12个月。优选方案不包含蒽环。”数据还表明，联合紫杉类和曲妥珠单抗的治疗模式有潜在的优势。对此Chia博士指出，“但目前我们尚无有效的预测指标可用于指导具体化疗方案的选择或决定曲妥珠单抗的使用疗程。目前，只有淋巴结状态是残留复发风险的一个预后因素。”

　　争议一：曲妥珠单抗辅助治疗1年后延长抗HER-2治疗的作用。2015年ASCO年会（摘要508）上报告的ExteNET临床试验纳入了既往接受过化疗+曲妥珠单抗辅助治疗，淋巴结阴性或阳性，或新辅助化疗后残留浸润灶，ER/ PR阳性或ER/PR阴性的乳腺癌患者。随机分组后，患者分别接受每天240 mg 来那替尼或安慰剂治疗，为期1年。主要终点是无侵袭性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）。

　　近47%的患者有1~3个阳性淋巴结，57.5%的患者HR阳性。2年随访显示，试验组iDFS为93.9%，而安慰剂组iDFS 为91.6% （HR为0.67，95%CI为0.50~0.91；P=0.009）。腹泻是治疗组主要的不良反应，发生率为95.4%。Chia博士指出，来那替尼的获益在ER阳性、HER-2扩增的乳腺癌患者中似乎更大。它可能在曲妥珠单抗标准治疗后进一步降低复发风险。

　　争议二：可切除的局部晚期HER-2阳性乳腺癌用帕妥珠单抗新辅助治疗。最近的研究数据表明，以帕妥珠单抗行新辅助治疗，可获得较高的病理完全缓解率（pathologic complete response， pCR），同时仅有限增加多西他赛为基础的化疗方案的毒性。IIb-III期ER阴性的患者获益最明显。

　　争议三：pCR是否与临床长期预后或DFS相关。Chia博士指出：“在合理设计的关于新辅助治疗的临床试验，我相信，pCR的确与临床长期预后有关。新辅助模式对药物开发仍有有用，应是优化的多学科诊疗模式中的标准治疗。”

　　转移性乳腺癌的靶向治疗

　　来自加拿大多伦多新宁奥黛特癌症中心的Sunil Verma博士汇报了靶向治疗在转移性乳腺癌一线和二线治疗中的研究进展。

　　一线治疗

　　2015年ASCO年会（摘要507）报告的MARIANNE III期临床试验比较了ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）±帕妥珠单抗和紫杉类+曲妥珠单抗的治疗效果。该试验中，364例患者随机接受了紫杉类+曲妥珠单抗的治疗，364例患者接受了T-DM1+帕妥珠单抗的治疗，另364例患者接受了T-DM1+安慰剂的治疗。

　　Verma博士指出：“试验结果显示在T-DM1的基础上联合帕妥珠单抗，并不会增加患者获益。接受T-DM1治疗的患者，疗效无显著差异。”还有一些问题仍无答案，例如，考虑到T-DM1疗效无显著差异，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗是否可与其他紫杉类药物、化疗或生物治疗联合？另外，当这些患者出现缓解后，该类药物还需使用多长时间？“我们目前还无法回答这个问题。这些药物价格昂贵，我们应该设计一个更好、更有新意的临床试验，为这些获得最佳缓解的患者找到一种更为标准化和个体化的治疗模式。”

　　二线及以上治疗

　　在回顾二线或以上治疗的临床试验中，Verma博士指出，“我们目前尚不清楚，如同曲妥珠单抗那样，在进展患者中继续使用这类药物是否能给患者带来获益。考虑到我们尚无明确证据，目前临床的标准治疗不应该在进展后继续使用该类药物。当然，我们应该设计相关试验以进一步验证。”此外，目前对抗帕妥珠单抗、T-DM1和/或拉帕替尼耐药的机制也缺乏了解。

　　PI3K抑制剂的作用也尚不清楚，其获益的患者人群是哪些？那些患者更适合接受单纯的双重靶向治疗？下一代的抗HER-2药物将是怎样的？目前许多试验正在论证新一代治疗药物，包括EGFR靶向小分子（来那替尼），雄激素受体抑制剂（enzalutamide），抗体（帕尼单抗和margetuximab），抗体-药物偶联物（MM-302），HER-2疫苗（nelipepimut-S），生物仿制药，PI3K药物，CDK4 / 6抑制剂和免疫疗法。

　　针对ASCO指南的思考

　　Verma博士就ASCO临床实践指南中的若干建议发表了自己看法。一项临床治疗建议指出，除非患者有紫杉类应用禁忌，否则临床医生应推荐曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类联合一线治疗。对此Verma博士认为：“该项建议的大部分数据来自于CLEOPATRA试验，纳入该项试验的都是初治患者，只有10%的患者接受了帕妥珠单抗辅助治疗。”

　　另一项建议指出，HER-2阳性的晚期患者一线HER-2靶向治疗中或治疗后疾病进展，推荐以T-DM1行二线治疗。Verma博士指出， CLEOPATRA试验中只有很少的患者在疾病进展后接受了T-DM1治疗，而EMILIA试验中，也只有个别患者在前期治疗中使用了帕妥珠单抗。他指出：“我们需要长期的数据来观察一线接受过曲妥珠单抗治疗后进一步采用T-DM1的长期疗效。”

　　另一个争议话题是HER-2阳性患者在二线或以上抗HER-2治疗中或治疗后疾病进展，之前未使用过帕妥珠单抗者，是否应该采用帕妥珠单抗行后续治疗。Verma博士指出：“到目前为止，我们尚无明确证据表明可在二线或三线治疗中采用帕妥珠单抗进行治疗。”

　　HER-2阳性脑转移的管理

　　来自美国加利福尼亚大学旧金山海伦·迪勒家庭综合癌症中心的Michelle E. Melisko博士探讨了脑转移的治疗模式。HER-2过表达或扩增是发生脑转移的高风险因素之一，多项临床试验显示，其脑转移发生率为31%~43%。Melisko博士指出，虽然许多HER-2阳性的乳腺癌患者发生了脑转移，但较于其他类型的乳腺癌，如三阴性乳腺癌而言，其生存预后较好。有些HER-2阳性患者可存活2年以上。

　　放疗仍是基础治疗。NCCN指南指出，有1~3个转移灶的患者应该接受手术或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery ， SRS）治疗，全脑放射治疗（whole-brain radiation therapy， WBRT）可作为补充治疗。Melisko博士列举了现存的将WBRT作为SRS、手术等局部治疗的补充治疗的争议。如果患者已经接受了先进的局部治疗，临床医生应该思考，进一步行WBRT是否有实质意义。而对有多于3个转移灶的患者，则应该考虑实行WBRT或SRS。

　　关于WBRT的疗效，不同试验也显示了不同的结果。JROSG 99-1试验纳入了各种类型的肿瘤，其结果显示WBRT可改善疾病的局部控制，延缓患者神经认知恶化的时间。Melisko博士指出，该试验显示，有更长生存预期的患者可能将从更好的疾病局部控制中获益。

　　而EORTC 22952-26001试验显示了相反的结果。该实验纳入了有1~3个脑转移灶的不同肿瘤类型的患者。结果显示，加入WBRT可改善疾病局部控制，但并不能使生存获益。今年《神经肿瘤学》杂志发表了哥伦比亚大学医学中心的相关临床经验，包括528例脑转移瘤，其中乳腺癌102例。这项研究则发现，同SRS相比，WBRT可使生存获益。

　　来那替尼治疗HER-2阳性脑转移患者的临床试验目前正在进行。其中一项试验纳入了40例患者，78%的患者曾接受过WBRT，结果显示接受来那替尼治疗的患者中位无进展生存期（progression-free survival， PFS）为1.9个月。最常见的3级不良反应为腹泻，经预防使用洛哌丁胺后，发生率减低。