根据最近发表在《细胞》杂志上的一项研究，DNA甲基转移酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）双药联合，可以对非小细胞肺癌（NSCLC）进行双重打击。研究人员发现，这种新型的药物联合疗法似乎使NSCLC对免疫治疗的反应更好。联合治疗触发了一种化学级联反应，吸引更多免疫细胞对抗肿瘤，减少癌基因MYC的作用。基于这些发现，研究人员将把这种方法运用到晚期NSCLC患者的临床试验中。
在一系列的实验中，研究人员研究了5-氮杂胞苷与三个HDACis（entinostat， mocetinostat， givinostat）的组合用于人类癌症细胞系和NSCLC小鼠模型。研究发现这些联合方案可以改变肿瘤的微环境。在癌症细胞系中，5-氮杂胞苷抑制癌基因MYC，导致整个MYC信号传导系统下调；在此基础上使用HDACi药物后进一步消减MYC的作用。该联合方案共同作用阻止癌细胞增殖，同时吸引更多的免疫系统T细胞聚集于肿瘤区域，并激活这些T细胞识别肿瘤的功能。
在小鼠模型中，5-氮杂胞苷+ givinostat联合方案的作用最强。在一种突变型NSCLC小鼠模型中，给予3个月的5-氮杂胞苷+ givinostat治疗，可抑制良性的癌前病变发展成癌症，并使肺部良性肿瘤的外观整体面积减少60%。相比之下，在对照组中，服用安慰剂的同类小鼠的肺中普遍出现了较大的癌性病变。
在第二个小鼠模型中，使用5-氮杂胞苷+givinostat和5-氮杂胞苷+mocetinostat交替治疗，不仅能抑制原发性肿瘤的生长，还能减少肿瘤的转移。
该研究的通讯作者、约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心的肿瘤学和医学教授Stephen Baylin博士指出：“这项研究结果超出预期。开发有效的肺癌疗法是患者重要的医疗需求。目前只有不到一半的肺癌患者受益于检查点抑制剂治疗，而我们的研究发现，在还没有使用免疫检查点抑制剂之前，两种表观遗传学药物的联合方案就已经呈现很好的疗效。”
Baylin博士与纪念斯隆-凯特琳癌症中心和福克斯蔡斯癌症中心的同事们已经开始为I/Ib期临床试验招募患者，以评估DNA甲基化抑制剂guadecitabine和HDACis药物mocetinostat能否提高晚期NSCLC患者对免疫检查点疗法的治疗反应。
参考文献
Topper， Michael J， et al. Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer. Cell ， Volume 171 ， Issue 6 ， 1284 - 1300.e21
京公网安备 11010502033352号