编者按：在2016年10 月29日举行的凯美纳5周年学术大会上，《肿瘤瞭望》邀请了中国医学科学院肿瘤医院肿瘤科李峻岭教授、浙江省第一医院普胸外科胡坚教授、复旦大学附属中山医院呼吸科胡洁教授共同解析肺癌治疗的重点和难点问题：EGFR-TKI治疗耐药后如何处理？靶向治疗用于早期非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗是否可行？EGFR-TKI术后辅助治疗多久合适？肺癌免疫治疗有何最新进展？

 

　　肿瘤瞭望：EGFR-TKIs治疗耐药后，您在临床实践中通常采用哪些处理方法？

 

　　李峻岭教授：具有EGFR敏感性突变的肺癌患者一线使用TKI类靶向药物目前已成为标准的治疗方案。但是即便前期疗效再好，患者受益一段时间后，会不可避免的出现耐药（即获得性耐药）。患者EGFR-TKIs耐药后，临床有以下几种处理方式：若出现无症状缓慢进展，没有出现新的病灶，建议继续原来的治疗方案。

 

　　若疾病快速进展，疾病相关症状明显加重，应再次活检以明确患者的耐药机制。患者获得性耐药可能是因为：发生耐药突变，T790M 突变患者（占50%-60%）推荐第3代EGFR-TKIs；也可能出现旁路激活，c-MET 扩增的患者可使用MET抑制剂；也可能是因为肿瘤细胞表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，应给予针对小细胞肺癌的治疗；也有些患者会出现HER-2基因扩增。

 

　　有些患者耐药后总体上疾病控制很好，但出现孤立病灶进展，比如颅内孤立转移、骨头的孤立转移。这种情况建议继续原有治疗加用局部治疗。一些患者出现疾病缓慢进展，而且患者没有新的耐药机制发生（比如T790M突变），可能是因为药物强度不够；根据我们的临床经验，EGFR 21外显子突变的肺癌患者埃克替尼加量治疗后，部分患者的疗效增加。

 

　　总之，EGFR-TKIs治疗耐药后，应给予患者个体化的治疗决策，最终目的是使患者生活质量提高，生命延长。

 

　　肿瘤瞭望：根据目前的研究进展，靶向治疗用于早期NSCLC术后辅助治疗是否可行？EGFR-TKIs用于术后辅助治疗多久合适？

 

　　胡坚教授：相比IIIB期/IV期晚期肺癌患者，早中期患者有根治性切除病灶的可能，手术是最重要治疗手段。但是，肺癌的治疗不是根治性切除手术能完成的，术后仍有复发转移的风险，一些患者需要长期观察随访。这些患者手术后辅助治疗有价值吗，EGFR-TKIs术后辅助能否改善DFS和OS？相比晚期患者，早中期患者生存期长，术后辅助研究得出结论不容易。

 

　　有一点需要说明，根治术后的治疗才是术后辅助治疗，因为术后复发转移或非R0切除而进行的治疗不是辅助治疗。开展术后辅助治疗应以患者获益为最大目标。术后辅助治疗是外科医生关注的内容，M1、M2淋巴结转移的患者复发风险尤其高，这部分患者是术后辅助治疗的重点。除了开展临床研究，胸外科医生也要积累术后辅助治疗的病例，对积累病例的回顾性研究对于今后辅助治疗的开展有很大价值。

 

　　只要患者有知情权，医生可以为患者制定规范化、个体化的辅助治疗方案。根据目前的研究数据和临床经验，治疗时间和周期原则上是一年以上，太短的EGFR-TKIs治疗可能给患者带来治疗获益，也可能造成短期的耐药，或对预防复发转移没有益处。治疗时间更长会不会造成过度医疗？这需要同道们一起努力，开展前瞻性研究，得出充分的、有说服力的数据。

 

　　肿瘤瞭望：胡洁教授，请您谈一谈近期肺癌免疫治疗的研究进展。

 

　　胡洁教授 ：在ESMO 2016会议上，一项Nivolumab用于早期NSCLC的新辅助治疗的研究取得阳性结果（LBA41_PR）。这是一项小样本研究，研究者在18例患者中观察Nivolumab两周期新辅助治疗效果，结果发现，任何患者的手术都没有延迟。这种小样本研究只是给我们一种期待——免疫单抗用于新辅助治疗在未来是有可能性，但是现在谈临床应用还为时太早。

 

　　ESMO 2016会议还发布更为轰动的免疫治疗研究。PD-L1单抗Atezolizumab对比多西他赛用于二线治疗延长了总生存期（OS），OAK试验获得阳性结果，这是第一个抗PD-L1单抗用于NSCLC二线治疗的阳性试验（LBA44_PR）。2016年10月，Atezolizumab获得FDA快速批准。在CheckMate 026和KEYNOTE-024研究中，PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab一线单药治疗对比标准双药化疗在晚期NSCLC中的疗效。尽管前者是阴性结果，后者是阳性结果，这两项研究至少告诉我们：晚期NSCLC一线治疗采用抗PD-1单抗需要高度选择患者人群。目前的研究结果提示，在一线NSCLC患者人群中，PD-L1表达超过50%的患者或许可以采用抗PD-1单抗治疗。

 

　　在肺癌领域，免疫治疗目前已经可以与化疗、分子靶向治疗相抗衡，选择最大获益人群和探索联合治疗是未来面对的问题。