CD30在T细胞淋巴瘤中的表达和预后

　　据最新WHO淋巴瘤分类标准，外周T细胞淋巴瘤涵盖了超过20种不同的亚型，大体上可分为皮肤型、结外型、鼻型、白血病型，较为常见的如蕈样霉菌病/Sezary综合征，NK/T细胞淋巴瘤-鼻型，肠病型T细胞淋巴瘤（enteropathy-associated T-cell lymphoma，EATCL），外周T细胞淋巴瘤-非特指型（pheripheral T-cell lymphoma not otherwise specipied， PTCL-NOS），间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL-ALK+/-），血管免疫母细胞淋巴瘤，成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma，ATLL）等。CD30可表达于多种恶性淋巴系统疾病，如HL、ALCL、PTCL、ATLL等，其中以T细胞淋巴瘤占大多数，如ALCL肿瘤细胞中CD30表达可达100%。CD30表达水平在其他亚型中有一定差异，如仅约21%的PTCL强表达CD30，但相同的是研究均证实CD30蛋白表达与mRNA表达水平显著相关。至于CD30是否完全满足靶向治疗的生物学标志物的标准，临界值如何确定，现阶段还未定论。有专家认为PTCL NOS中CD30+与CD30-可能属于不同生物学亚型。不同T细胞淋巴瘤的预后差异也较大，《临床肿瘤学》杂志（JCO）的报道显示，ALCL-ALK+最优，其次为ALCL-ALK-、NK/T、PTCL-NOS、AITL，以ATLL最劣。临床常用IPI、ITCL（国际T细胞淋巴瘤项目）、PIT（T细胞淋巴瘤预后指数）等预后评分系统，参数类似，不同组织类型中判断预后良好者时结果较一致。

　　化疗联合/不联合ASCT

　　以PTCL为例，目前常规治疗的主要方案仍是以蒽环类药物为主的方案，应用最广泛者仍是CHOP方案，剂量增强的化疗联合/不联合ASCT的争论可能更有赖于预后因素。

　　l欧洲GELA给出的选项是：ACVBP方案强烈化疗；<65岁者ACVBP联合ASCT作为巩固（IPI评分2~3分者）；Burkitt类型的方案。

　　l德国DSHNH组主张CHOEP/CHOP，或CHOP-14或MEGA-CHOEP（大剂量）。

　　l意大利多用高剂量连续化疗+ASCT。

　　lMD Anderson则常用ATT（三种交替方案，即ASHAP/mBACOS/MINE）或hyper-CVAD。

　　近期德国高恶度NHL研究组纳入343例TCL进行临床试验，比较CHOP-14、CHOEP-14/21和大剂量CHOEP的优劣，结果显示CHOEP对ALK+ALCL效果最优，加E与不加E的两组有显著差异（前者5年EFS近90%，后者不足60%）。sALCL中近70%为进展期，结外浸润多见，90%可检出TCR（γ/δ）基因重排，常伴t(2;5)，但ALK阳性及阴性者分子生物学差异明显，一线治疗反应也不同。最新JCO报道，ALK+者CR率可达77%，ALK-则为57%，ORR（总体治疗反应率）分别为89%、76%。IPI评分和ALK状况可判断ALCL预后，多元分析发现，年龄>40岁者β2微球蛋白也可作为预后判断因素。

　　NLG-T-01研究探讨了PTCL患者ASCT前治疗的价值，160例患者，CHO（E）P-14天连续3周期后，获CR/PR者继续完成3周期，继之干细胞采集，HDT（BEAM）后进行ASCT。结果显示，ASCT前获OR为82%，其中CR/CRu为51%，PR为31%，移植率72%，移植后100天的CR/CRu为78%。5年OS最优者为ALCL-ALK-组，最差为PTCL-NOS，分别为70%、47%。ASCT作为TCL的一线治疗，价值肯定。

　　有研究显示，83例患者，完成4到6周期CHOP后，继之DexaBEAM巩固2周期，HDT或TBI预处理，最后48例（58%）CR，3年PFS达36%。目前，诸多CHOP附加其他药物的方案正在进行Ⅱ期研究，如VP16、阿仑单抗、地尼白介素-毒素连接物、硼替佐米等，新药如罗米地辛、来那度胺、Brentuximab vedotin+CHP等。

　　迄今尚无PTCL的标准治疗，对于年轻患者，多种药物组成的化疗方案（NK/T加L-Asp）联合ASCT巩固，目前认为是相对的最优策略。同时鼓励积极参与新药临床研究，如sALCL尝试Brentuximab vedotin。

　　靶向治疗研究进展

　　关于靶向治疗复发/难治性（R/R）CD30+ T细胞淋巴瘤议题，会议上意大利博洛尼亚大学的Zinani教授做了专题发言。NCCN目前最新推荐的R/R的PTCL方案：联合方案，如DHAP、ESHAP、DA-EPOCH、GDP、GemOx、ICE和MINE，单药有阿仑单抗、硼替佐米、Brentuximab vedotin（sALCL）、环孢素（AITL）、吉西他滨、普拉曲沙和罗米地辛。已有诸多单药治疗研究见诸报道。FDA批准的药物有普拉曲沙、罗米地辛、Brentuximab vedotin（对ALCL）、Belinostat（正批准中），ORR报道分别为29%、25%、86%和26%。其中，以Brentuximab vedotin（BV）结果最令人鼓舞。

　　最新SG035-0004研究（BV治疗R/R-sALCL的Ⅱ期试验）显示：58例患者入组，其中前期ASCT者26%，放疗者45%，对任何前期治疗无效者22%，接受BV治疗剂量为1.8 mg/kg，每3周为1疗程，ORR达86%，CR为57%，PR为29%，中位OR持续时间为12.6月，中位PFS为13.3月，12月OS为70%。其中，伴B症状者17例，14例（82%）症状均缓解；15例基线时皮肤损害者，14例（93%）均完全缓解。此外ALK+/-两组ORR及CR、中位PFS及DOR均无差别。纳入该药治疗的患者PFS为14.3月，而含ASCT在内的多数前期治疗为5.9月，显示统计学差别（P=0.001）。生存分析3年预期OS为63%。值得注意的不良事件有：外周感觉神经病变（41%）、粒细胞减少（21%）。

　　近期Fanale等报道了BV治疗ALCL和CD30+ T成熟T细胞/NK淋巴瘤的SGN35-011-I期研究结果：26例患者接受连续治疗（BV→CHOP→BV），23例（88%）完成6疗程，21例以BV维持治疗。sALCL患者ORR为100%，其中CR为84%，PR为16%，其他类型TCL的ORR亦为100%，且均为CR。预期1年PFS为71%，1年OS为88%。不良事件：外周感觉神经病变（69%）、贫血（31%）、粒缺性发热（31%）。

　　此外，ECHELON-2研究（BV+CHP vs. CHOP治疗CD30+ T成熟TCL的Ⅲ期临床试验），SG035-0006（BV再治疗CD30+ 恶性血液病的Ⅱ期临床试验），都显示出较高的ORR和CR率。至于哪种疾病亚型可从BV治疗中最大程度获益，今年3月Horwitz S等完成的临床研究（Ⅱ期、开放、多中心）显示，成熟NK/T淋巴瘤、AITL和PTCL-NOS三组中，ORR分别为41%、54%和33%，CR为23%、38%和14%。在R/R蕈样霉菌病、CD30+ CTCL、淋巴增殖性疾病的Ⅱ期研究中，结果均令人鼓舞。

　　Mogamulizumab是一种去岩藻糖基人源化IgG1，靶向CCR4的单克隆抗体，2012年日本获批CTL治疗。最新Ⅱ期研究显示（2014年JCO发表），29例PTCL，单药治疗ORR达34%；8例CTCL为38%，合计ORR为35%。苯达莫司汀治疗R/R TCL 的BENTLY试验研究，报道ORR可达50%，CR/CRu为28%，中位OS为6.2月。来那度胺也可用于TCL，Dueck G 等报道的Ⅱ期研究结果：24例除蕈样霉菌病外的TCL，单药25 mg/d ×21天，28天为1周期，ORR达30%，中位PFS为96天。IPI-145作为PI3K-β和γ抑制剂，阻断肿瘤细胞在微环境中的相互作用，可直接抑制恶性B细胞和T细胞，同样在TCL中值得期待。Aurora A激酶抑制剂Alisertib，可阻滞细胞有丝分裂，纳入48例B细胞及T细胞NHL患者治疗的Ⅱ期临床结果：TCL的ORR为50%(4/8）。

　　已注册的Alisertib治疗R/R PTCL的随机对照临床试验正在进行中。第一个靶向ALK的药物克卓替尼（Crizotinib），近期报道了治疗11例ALK+淋巴瘤的结果，ORR为91%，CR则为82%（9/11，均为ALCL），2例复发者检出ALK突变。索拉非尼是多激酶抑制剂(BRAF、PDGFR、VEGF），而PDGFR和VEGF在PTCL和CTCL过表达，单药治疗12例TCL，中位年龄69岁，获得33%的CR率，值得进一步扩大研究。

　　对于CD30+ T细胞淋巴瘤，靶向药物的单药治疗/联合化疗（如何联合），何者更使患者获益？是否可以将靶向治疗提至更早期的一线治疗？和SCT（ASCT及Allo-SCT）如何有机结合？这些问题仍有待于更多、更高质量的临床试验来得出科学结论。