早期乳腺癌抗HER-2治疗新格局

　　当前，曲妥珠单抗治疗1年是HER-2阳性早期乳腺癌患者抗HER-2辅助治疗的标准方案，可显著延长患者的无病生存（DFS）和总生存（OS）。在帕妥珠单抗已经上市的国家和地区，则可考虑在曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗（NCCN指南，2015 v.2）作为新辅助治疗方案。新辅助化疗能起到降期的作用，使患者重获手术切除或保乳的机会，同时还有助于选择更有效的方案。研究显示，辅助化疗和新辅助化疗的临床获益并无显著差异。

　　帕妥珠单抗用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗

　　II期临床试验NeoSphere研究中，417例局部晚期、非炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者随机分组，术前使用曲妥珠单抗和（或）帕妥珠单抗+多西他赛（T/P+D）治疗4个疗程，手术后继续使用FEC方案治疗4个疗程；或术前只用P+T治疗，而将多西他赛应用在术后的辅助治疗方案中。首次分析结果显示，将P加入T+D能够使乳腺原发灶病理完全缓解率（pCR）显著提高16.8%（P=0.0141），乳腺和腋窝pCR率（tpCR）提高17.8%。本次会议上报告了研究的5年分析结果（图1），3年DFS在P+T+D组和T+D组分别为92%和85%（HR=0.60），3年PFS分别为90%和86%（HR=0.69）。在取得tpCR和未取得tpCR的患者，DFS的风险比HR是0.68，PFS的HR是0.54。

　　中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授评论道：“这些长期随访结果说明，将P加入T+D中，不但能够提高tpCR率，而且能够提高远期生存率，同时也表明pCR与远期生存相关，即获得pCR的患者远期生存机会增加。该研究也进一步提示，两个靶向药物（P+T）的疗效可能优于一个靶向药物”。

　　中山大学孙逸仙医院刘强教授认为，“对于HER-2阳性乳腺癌，双靶向治疗加多西他赛在整个治疗中起到的作用可能高于手术后的FEC化疗，所以虽然该试验中患者只在术前接受了4个周期的双靶向加多西他赛治疗，手术时pCR率的提高已经可以反映患者远期预后的改善。”。

　　tpCR预测远期疗效

　　HannaH研究为III期、标签开放的多中心随机试验，比较了化疗联合曲妥珠单抗皮下注射（H-SC，297例）或静脉注射（H-IV，299例）新辅助治疗的tpCR和无事件生存率（EFS）。结果显示， H-SC组获得tpCR（108例）和未获得tpCR的患者（186例）的3年EFS分别为88%和69%；H-IV组获得tpCR（94例）和未获得tpCR（203例）的患者的3年EFS分别为87%和67%。

　　山东省肿瘤医院乳腺病中心王永胜教授点评道：“现有证据和专家共识支持 tpCR与远期生存具有最佳关联。HannaH多中心随机开放III期试验证实皮下和静脉注射曲妥珠单抗新辅助和辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌的主要研究终点——tpCR和血清药物谷浓度均无显著差异，两者的安全性相近。次要研究终点——tpCR与3年EFS显著相关、且曲妥珠单抗不同给药方式之间疗效相似。HannaH试验再次提示tpCR可作为远期疗效的终点替代指标，皮下注射曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌较静脉注射疗效相同，但更为简便、低廉。

　　三阳性（雌激素、孕激素、HER-2阳性）乳腺癌的新辅助治疗

　　WSG-ADAPT HER2+/HR+II期试验将HER-2阳性、激素受体（HR）阳性早期乳腺癌患者随机分组，分别接受T-DM1联合内分泌治疗（A组），T-DM1治疗（B组），或曲妥珠单抗联合内分泌治疗（C组），进行12周的新辅助治疗。术后接受辅助化疗和曲妥珠单抗治疗（曲妥珠单抗治疗疗程为1年）。会上报告了中期分析结果（图2），共130例患者接受了治疗。A组的pCR为40.5%、B组为45.8%、C组为6.7%。A组和B组与C组相比差异有统计学意义（P＜0.001）。T-DM1联合内分泌在绝经后患者中的pCR达64.3%，在绝经前患者为47.6%（较T-DM1单用有显著提高）。

　　图2. ADAPT研究示HR阳性、HER-2阳性患者使用T-DM1联合内分泌治疗显著提高pCR

　　刘强教授点评：“本研究显示，对于HR阳性、HER-2阳性的三阳性乳腺癌患者，靶向治疗联合内分泌治疗，尤其是在使用T-DM1这种即具有靶向精准制导，又具备细胞毒效应的特殊的靶向药物-抗体耦联药物时，取得了很好的疗效。这就提示，对于三阳性乳腺癌，选择内分泌联合T-DM1治疗完全可行，既为患者免除了传统化疗之苦，同时又让肿瘤接受到了靶向、内分泌和细胞毒杀伤的三重抑制，获得较高的pCR。这项研究也初步显示出T-DM1在HER-2阳性乳腺癌患者中较好的治疗效果和很好的安全性。”

　　复发或转移乳腺癌HER-2靶向治疗新格局

　　HER-2阳性乳腺癌的肿瘤细胞增殖绝大部分依赖于HER-2通路。因而，对于HER-2阳性晚期乳腺癌患者而言，除非存在禁忌证，否则应尽早开始抗HER-2治疗。在抗HER-2治疗疾病进展时，仍需持续抑制HER-2通路，可带来生存获益。NCCN指南中推荐对于复发或转移HER-2阳性乳腺癌，首选帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗，一线曲妥珠单抗经治进展患者首选T-DM1。此外，二线也可选用曲妥珠单抗或拉帕替尼联合其他化疗方案。

　　含T-DM1方案在晚期乳腺癌一线治疗中的应用

　　III期随机试验MARIANNE研究中，1095例HER-2阳性晚期乳腺癌患者随机分组，接受曲妥珠单抗＋紫杉类（HT；365例）、T-DM1（367例）或T-DM1+帕妥珠单抗（P）一线治疗（363例）。结果显示，客观缓解率在HT组、T-DM1组和T-DM1联合P组分别为67.9%、59.7%和64.2%，中位持续应答时间在三组分别为12.5个月、20.7个月和21.2个月。

　　徐兵河教授点评：“本研究结果表明，对于治疗后进展或复发的局部晚期或转移后未经治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，含T-DM1方案的疗效与紫杉类联合曲妥珠单抗的疗效相似，但其毒性反应不同于紫杉类联合曲妥珠单抗方案，3-4级中性粒细胞减少以及粒细胞减少伴发热的发生率显著低于对照组。本研究的主要研究终点PFS虽然达到了非劣效性结果，但并未显示优效性，各组之间OS也没有显著差异。”

　　总之，对于HER-2阳性早期乳腺癌，当前的辅助和新辅助标准治疗为化疗联合HER-2靶向治疗，欧美目前推荐使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，T-DM1在ER阳性、HER-2阳性患者中的价值值得进一步探索。在转移性乳腺癌领域，欧美国家首选一线化疗方案为紫杉类联合曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，T-DM1可作为二线药物首选；我国一线标准治疗方案为曲妥珠单抗联合紫杉类±卡铂、长春瑞滨和卡培他滨等。