编者按：激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型之一，约占总体乳腺癌的70%。这类患者晚期一线治疗通常依赖于内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，尽管这一方案显著延长了患者的无进展生存期（PFS），但大部分患者最终会出现耐药，导致疾病进展。因此，寻找新的有效治疗策略，以延长患者的生存期并提高生活质量，成为医学界亟待解决的问题。近年来，随着分子生物学研究的深入，PAM（PI3K/AKT/mTOR）信号通路在乳腺癌发生发展中的重要性逐渐凸显，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗提供了新的靶点。肿瘤瞭望特邀重庆医科大学附属第一医院甘露教授从HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗现状与挑战、PAM通路的重要性、后CDK4/6抑制剂时代患者治疗新选择等方面，深入探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的未来之路。

 

 

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年中国乳腺癌新发病例41.6万例，死亡病例约11.7万例。在每年新发乳腺癌患者中，约3%～10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%，中位总生存时间为2～3年^[1]。HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，内分泌治疗是其重要治疗选择^[2]。PALOMA、MONARCH、MONALIEESA、DAWAN等一系列研究显示^[3-7]，CDK4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利和达尔西利）联合内分泌治疗，能显著提高乳腺癌患者的治疗敏感性，延长患者的生存时间。目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的一线治疗优选方案。

 

CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）的临床研究结果显示（MONALEESA-2研究、PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2），一线使用CDK4/6抑制剂联合AI后无进展生存期（PFS）约为2年左右（各研究结果存在差异），与AI单药相比，CDK4/6抑制剂联合AI方案均显著降低疾病进展风险近50%^[2]。但CDK4/6抑制剂失败后的治疗选择是临床治疗难题，国内外指南无标准治疗方案推荐，且既往多项研究显示，与PAM通路正常的乳腺癌患者相比，存在通路基因改变者肿瘤进展风险更高，DFS及OS更差。

 

 

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号转导通路（简称PAM通路）的过度活化广泛存在于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等，调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋亡等多种过程，从而对肿瘤的发生、发展起到关键性作用^[8-9]。PAM信号通路过度激活是内分泌治疗、化疗、靶向治疗耐药的重要机制之一，不仅使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，通过多药耐药相关蛋白和抗凋亡作用促进化疗耐药，还通过激活PAM信号通路相关蛋白参与CDK4/6抑制剂和抗HER2治疗耐药的发生^[10]。

 

尽管HR+/HER2-乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂耐药的机制多种多样，但PAM信号通路表达上调是常见的，在HR+乳腺癌中，约30%～40%的患者存在PAM信号通路被激活的现象^[11]，因此，PAM信号通路可能成为逆转耐药性的重要靶点^[12]。一项针对中国乳腺癌患者的研究显示，PAM通路突变率高达62.6%，高于欧美人群，其中PIK3CA突变率为45%，这些突变的数量和位置对患者的预后有显著影响^[13]。

 

 

在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优选方案后，对于治疗进展后出现耐药的患者，医学界一直在探索新的治疗方案。目前，化疗仍是治疗选择之一，但仅能带来中位4～5个月的PFS^[14-15]，且接受化疗的患者会出现众多不良反应，严重影响患者生活质量。针对CDK4/6抑制剂跨线治疗的探索由来已久，但目前仅有有限数据支持CDK4/6抑制剂跨线治疗，且只有postMONARCH这一项III期研究显示了PFS获益（6.0个月vs 5.3个月）^[16]。

 

PAM通路抑制剂的出现，为CDK4/6抑制剂耐药后的患者提供了新的治疗选择。PI3K位于PAM信号通路上游，在该通路中扮演着重要角色^[17]。PIK3CA突变可以异常激活PI3K通路，促进肿瘤的增殖、转移和侵袭，因此，PI3K通路为治疗靶点成为了PIK3CA突变乳腺癌患者的重要治疗手段，这为PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来新的治疗希望。多项研究显示了PI3K抑制剂可为PIK3CA突变人群带来更长的PFS获益，2024版NCCN指南推荐对于PIK3CA突变的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者，二线治疗首选PI3K抑制剂联合内分泌治疗（Ⅰ级推荐）。

 

AKT位于PAM通路的核心位置，其异常激活在乳腺癌的发生与发展中起着重要作用。AKT信号通路的激活可以通过多种机制实现，包括PIK3CA的激活突变、PTEN的失活突变以及上游信号通路的异常激活等。AKT一旦被激活，可磷酸化细胞核和细胞质中的许多靶点并激活多个具有调控细胞增殖功能的下游底物，从而促进肿瘤细胞生长、增殖和血管生成。此外，AKT通过抑制促凋亡基因Bcl-2家族成员BAD和BAX、负向调节FOXO等叉头转录因子等机制促进肿瘤细胞存活并抑制其凋亡^[11]。AKT抑制剂相关研究正在大量开展中。

 

mTOR是PAM信号通路的关键下游效应分子，通过其两个不同的复合体mTORC1和mTORC2，调控多种细胞内过程。mTOR信号通路的异常激活在约30%的癌症中被发现，对肿瘤的发生、发展和转移起着重要的促进作用。mTOR过度激活会增加促癌蛋白的翻译，直接影响细胞生长、迁移和血管新生等过程。mTOR通过影响细胞周期、生长、存活和代谢等多个方面来促进肿瘤进展，在乳腺癌中，mTOR通路的异常在约70%的病例中被发现^[18]。我国一项多中心回顾性研究数据显示，在CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗进展后的HR/HER2-晚期乳腺癌患者中，应用内分泌治疗联合mTOR抑制剂依维莫司的患者中位PFS获益达5.1个月^[19]。

 

 

随着分子生物学研究的不断深入和精准医疗理念的逐渐普及，针对PAM通路的精准治疗为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望。通过检测PAM通路的突变状态，并结合患者的临床特征，临床医生可以为患者制定更加个体化的治疗方案。这不仅有助于延长患者的生存期，还能提高患者的生活质量。同时，NCCN、CSCO等国内外权威指南也将PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂依维莫司纳入到了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗药物推荐之中，但基于药物可及性及或内获批相关原因，目前在CSCO指南中对HR+晚期乳腺癌TAM治疗失败、非甾体类AI治疗失败及甾体类AI治疗失败的患者均II级推荐依维莫司联合内分泌治疗，而对于CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，目前暂无I级推荐，在III级推荐中提及AKT抑制剂+内分泌治疗。

 

△2024版CSCO BC指南HR+晚期乳腺癌的解救内分泌治疗相关推荐*

*指南内容涉及AZ未获批产品/适应症，阿斯利康不推荐任何未获批药品/适应症的使用。

 

未来，随着更多针对PAM信号通路抑制剂的研发和临床应用，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗将更加精准和有效。同时，也期待更多的基础研究能够揭示PAM通路在乳腺癌发生与发展中的具体机制，为新药的研发提供理论依据，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更多新的治疗希望。

 

 

参考文献

 

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