编者按：前列腺癌是好发于老年男性的生殖系统恶性肿瘤。筛查前列腺癌高风险人群，并根据患者特征进行精准治疗，对于提高患者治愈率并改善生活质量至关重要。不久前的2024年ASCO年会上公布了多项前列腺癌的诊疗进展，《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属第一医院郑伏甫教授对这些进展进行细致解读，并深入探讨前列腺癌的最新突破。本文总结了特色鲜明的真实世界研究探索及相关壁报进展，以飨读者。

 

 

主动监测是目前低危前列腺癌患者的标准管理策略，通常表现为对患者密切观察随访并在疾病进展明显时开启根治性治疗。大量临床前数据表明，二甲双胍可能会减缓前列腺癌的进展。这项MAST研究入组的低危局限性前列腺癌患者按1:1比例随机接受二甲双胍（850 mg，BID）或安慰剂治疗3年，以评估二甲双胍对主动监测期间疾病进展的影响。研究组间基线特征一致。结果证实，主动监测仍然是低风险局部前列腺癌患者的标准治疗方法；二甲双胍不会改变主动监测的低危局限性前列腺癌的进展率。在探索性分析中，接受二甲双胍治疗且体重指数（BMI）较高的男性进展率明显更高，且与安慰剂相比，接受二甲双胍治疗的患者高分级疾病更多。未来，需要进一步研究二甲双胍对肿瘤代谢/微环境的直接影响以及对系统代谢的影响。

 

 

 

有研究表明，前列腺癌患者接受ADT治疗后，高达80%的患者会出现潮红和盗汗（HFNS）症状，这会影响生活质量和ADT治疗的依从性。HFNS与睡眠障碍、焦虑、抑郁及认知障碍有关，但目前非药物缓解措施缺乏足够的前瞻性数据。因而进行了这项自助认知行为疗法（CBT）的多中心随机对照的MANCAN2试验，患者随机分配（1:1）接受常规治疗或常规治疗联合CBT，CBT是为期4周的自助式干预（小册子和放松音频），由前列腺CNS团队在干预前后进行小组研讨会。研究患者的组间特征一致。MANCAN2研究证实了在接受ADT治疗的前列腺癌患者中，4周的CBT干预在第6周时可改善潮热盗汗，同时焦虑和抑郁情绪也有所改善；但在6个月时未观察到区别。未来需要进一步的研究解决CBT影响的持久性，任重而道远。

 

 

 

约30%的局部前列腺癌患者在根治性前列腺切除术或放疗后会生化复发，而雄激素剥夺疗法辅助治疗是标准方案。但是PSA倍增时间短的患者发生远处转移和前列腺癌特异性死亡的风险较高。这项研究纳入了术后PSA≥0.05ng/mL且PSA倍增时间≤9个月的患者，随机接受ADT（对照组）、ADT联合阿帕他胺（试验组）、ADT联合阿帕他胺和醋酸阿比特龙及强的松（试验组）治疗。在完成主要治疗后的生化复发男性中，相比单独ADT，阿帕他胺加强雄激素阻断可提高PSA-PFS，同时不增加SAE、不延长睾酮恢复时间、不增加常见治疗相关症状：荷尔蒙症状、性功能症状、潮热干扰，疲乏。三重加强雄激素阻断并未更加提高PSA-PFS，但增加了SAE，延长了睾酮恢复时间以及增加了潮热干扰。

 

 

虽然早期ADT联合多西他赛治疗可为mHSPC患者带来获益，但多数患者会发生发展；对于发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者，该选择AR抑制剂阿比特龙单药治疗，还是联合化疗方案？CHAARTED2研究进行了前瞻性II期开放标签随机试验。该研究入组患者基线特征一致，异时性转移为40.4%；但国内多数患者初诊时已经存在转移，需要进一步改善。

 

 

该研究结果发现，与单独使用阿比特龙相比，在既往接受多西他赛治疗CSPC的mCRPC患者中，卡巴他赛联合阿比特龙可显著延长5个月的PFS，并能够改善PSA应答以及延缓TTPP；但研究发现组间OS并无显著差异。但联合治疗存在一定的毒副作用，治疗约6个周期时，近80%的人需要进行调整剂量（包括卡巴他赛和阿比特龙）。特别是在mCSPC中引入两联和三联疗法后，影响了这些结果的普遍应用，因此这些结果在临床上的应用有限。

 

 

 

PSMAfore研究表明，与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）相比，177Lu-PSMA-617可延长放射学无进展生存期（rPFS）。这项探索性研究分析基线ctDNA特征，并在ctDNA分数＞0.5%的样本中分析关键前列腺癌驱动因素的改变，从而评估基线ctDNA与治疗结局间的关系。全人群分析表明，不区分治疗方式的情况下，基线ctDNA分数更高患者的中位rPFS更短，治疗可能更加棘手。从不同治疗方式来看，无论基线ctDNA分数如何，177Lu-PSMA-617治疗显著延长了中位rPFS。并且，有PSA和RECIST响应的患者的ctDNA分数更低，同时早期的ctDNA清除与较长的rPFS相关，进一步证实ctDNA可以预测疗效。而基因组分析结果表明，染色体8q扩增、AR扩增、TP53有害突变等与更短的rPFS相关，也与177Lu-PSMA-617组更低的治疗响应率相关。未来，需要针对这些有害突变及生物标志物进行强化治疗或多管齐下，从而改善rPFS和治疗响应率。

 

 

 

PARP抑制剂联合NHT已成为mCRPC一线治疗的新选择，其中PROpel研究结果表明，阿比特龙+奥拉帕利可使患者获得42.1个月的中位OS；同时，他拉唑帕利+恩扎卢胺也可显著改善患者的rPFS。但目前尚缺乏头对头随机对照试验比较这些联合治疗策略，因此这两种治疗之间的相对疗效仍然未知。这项研究则对他拉唑帕利+恩扎卢胺与奥拉帕利+阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙用于伴HRR突变/BRCA突变的mCRPC患者一线治疗进行了匹配调整间接比较分析。

 

这项间接比较的研究结果表明，对于HRR突变人群，他拉唑帕利+恩扎卢胺的rPFS、OS在数值上优于奥拉帕利+阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙，但结果均不具有统计学意义。对于BRCA突变人群，他拉唑帕利+恩扎卢胺的rPFS在数值上优于奥拉帕利+阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙，而后者的OS更优，但结果均无统计学意义。这些不同治疗方案的差异，还需要未来继续探索。

 

 

今年ASCO也公布了多项前列腺癌领域的壁报研究，其中几项研究外科医生较为感兴趣。一项研究分析了包膜侵犯对局限期前列腺癌患者的影响；研究结果发现，包膜侵犯可预测无转移生存期（MFS），并与患者的OS较差相关。

 

对于高危局限性前列腺癌，一项研究汇总分析了几种新辅助方案（阿比特龙、恩扎卢胺、阿比特龙联合恩扎卢胺、阿比特龙联合阿帕他胺）对患者长期预后的影响。结果发现，根治性前列腺切除术前使用ARPI新辅助治疗的5年MFS为83%；并且残余肿瘤负荷（RCB）对MFS的预后价值较高；未来，RCB有望指导高危局限性前列腺癌的新辅助策略。

 

肿瘤抑制基因的改变可能会影响新发mCSPC患者使用ARPI或多西他赛治疗的预后。这项真实世界研究表明，对于存在RB1、TP53突变的mCSPC患者，使用ARPI或多西他赛的OS差于无突变患者，而PTEN突变患者的OS则不受影响。因而，RB1、TP53突变有望作为临床试验的预后标志物，以进行针对性的精准治疗或联合治疗，从而改善患者生存。

 

对于177Lu-PSMA-617治疗策略，有研究分析了PSMA阳性mCRPC患者的肿瘤遗传学特征与预后的相关性。结果发现，CDK12、MYC和FGFR突变与177Lu-PSMA-617治疗后的PSA50降低相关，而没有PTEN、RB1、TP53突变的患者OS更优。应进一步研究，从而明确mCRPC患者治疗方案的优先级别。

 

此外，HRD评分可通过对基因组杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）及大片段转换（LST）进行综合打分进行判断。HRD多用于妇科肿瘤，而这项研究对TALAPRO-2临床试验中HRD情况进行了探索，结果发现，HRD评分与ctDNA的12种同源重组修复缺陷基因（BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、ATR、CHEK2、FANCA、RAD51C、NBN、MLH1、MRE11A、CDK12）状态相关。无论HRD得分较高或HRD得分较低的患者，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗rPFS获益优于恩扎卢胺单药。

 

mHSPC患者经ADT治疗时，可能会出现治疗相关不良事件，并引起生活质量下降。而PSA达标后，患者能否停药以改善生活治疗，目前也正在进行相关研究。既往EMBARK研究的方案是如果36周时的PSA＜0.2 ng/mL，则可暂停治疗，再次出现生化复发则重新开始治疗。这样可以减少患者的经济负担及毒副作用。LIBERTAS研究则分析了mHSPC患者使用阿帕鲁胺联合间歇性或持续性ADT的疗效，这项去性别和跨性别的研究正在进行。

 

前瞻性II期PROact研究的结果表明，患者的PSA50反应率达到100%（30/30），PSA90反应率达96.7%（29/30）。客观缓解率为92.3%（12/13）。患者对联合方案耐受性良好，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为贫血。该研究在HRR基因突变的mHSPC患者中证实了奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松的有效性和耐受性。

 

COBRA研究评估64Cu-SAR-bisPSMA对生化复发前列腺癌患者确定性治疗后的安全性和有效性，结果表明这种检测方法安全有效，并且可在多达80%的患者中发现病变。这些发现具有重要的临床意义，可为患者的治疗选择提供指导。

 

ODM-209是一种用于治疗mCRPC患者的CYP 11A1抑制剂，这项STESIDES的I期剂量探索研究结果显示，这种药物对经多线治疗的mCRPC患者仍然有效，尤其是存在AR-LBD突变的患者，但可能会出现靶向不良反应。

 

此外，ASCO壁报也公布了首个口服强效组蛋白甲基转移酶（EZH2）抑制剂——他泽司他的研究结果，这项治疗CRPC的I期试验结果发现，对于恩扎卢胺经治患者和阿比特龙经治患者，他泽司他联合恩扎卢胺的具有良好活性，并且安全可控。

 

一项分析瑞维鲁胺的研究结果显示，瑞维鲁胺联合多西他赛在未经化疗的、阿比特龙治疗后进展的mCRPC患者中展示出良好的安全性和抗肿瘤活性，支持瑞维鲁胺联合多西他赛作为此类患者新的治疗选择。

 

 

今年ASCO也有多项前列腺癌研究应用了最新AI分析。在病理学分析方面，AI的应用可以减少3000多名的病理科医生的工作量。对于外科医生而言，AI也可以辅助诊断肿瘤，包括肿瘤检测、肿瘤诊断、格里森评分、分子分型，预后预测等等。一项回顾性、多中心、诊断研究发现，使用全切片图像检测前列腺癌病理淋巴结转移的AI模型，AUC可达0.989，有望使AI进一步应用于临床实践。此外，面对众多治疗策略，可通过AI分析患者的肿瘤学特征、遗传学信息、身体状况、经济因素、药物毒副作用、潜在风险等等内容，从而优化前列腺癌患者的全身治疗方案。

 

今年ASCO会议上的前列腺癌研究进展颇丰，希望这些进展能够进一步应用于临床实践，从而改善前列腺癌患者的生存和生活质量，带来更多获益！