《肿瘤瞭望》采访了上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，结合近期ASCO年会进展，分析了ADC治疗NSCLC所取得的疗效成果及安全性管理要点，并展望了未来ADC发展的远大前景。
编者按：2024年7月2日，由中国药科大学杨勇副校长、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进院长担纲主席的“ADC高层闭门研讨会”在上海隆重召开，探讨了ADC的发展现状及未来。会上，《肿瘤瞭望》采访了上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，结合近期ASCO年会进展，分析了ADC治疗NSCLC所取得的疗效成果及安全性管理要点，并展望了未来ADC发展的远大前景。
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《肿瘤瞭望》：抗体偶联药物（ADC）是近年各领域研究热点之一。请您分享下中国肺癌领域尚未满足的需求，以及ADC在肺癌治疗中的价值。
韩宝惠教授：众所周知，肺癌是我国恶性肿瘤中的头号杀手。国家癌症中心发布的最新中国癌症流行病学报告显示，我国肺癌年新发106万例，年死亡73万例。作为肺部肿瘤临床医生，我们还需要克服很多问题，满足未满足的临床需求，任重而道远。在晚期肺癌的治疗中，原发耐药人群、无精准治疗靶点人群、PD-L1阴性人群等都属于治疗难点，其疗效还有很大上升空间，亟待开发新的治疗策略。
近年来，ADC在肺癌治疗中取得了巨大突破。今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）报道了德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期DESTINY-Lung02研究最终结果，显示中位无进展生存期（PFS）达到10.0个月，结果令人满意。此外还有更多针对HER2、HER3、TROP-2、MET等靶点的药物正在开发当中，值得期待。
在ADC药物的开发与应用方面，首先要精准靶向一个膜表面的抗体，才能使药物结合到肿瘤细胞表面；同时其载药要采用高效的细胞毒药物，既要有高杀伤力，又要保证安全性，所以对ADC的开发提出了更高的要求。以T-DXd为例，其治疗窗口较窄，应用剂量从5.4mg/kg提高到6.4mg/kg，间质性肺炎（ILD）的发生率就有较大提升。因此，如果让ADC更加高效低毒是我们未来要解决的问题。
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《肿瘤瞭望》：如您所述，T-DXd在ASCO取得了理想的表现。请您概括下近期结束的ASCO会议上有哪些肺癌相关重要进展。
韩宝惠教授：肺癌是实体瘤领域进展最快的癌种。除了T-DXd外，曾在ASCO公布的两项研究非常值得关注。其一是对于EGFR突变耐药后，针对HER3靶点使用HER3-DXd可以取得近30%的客观缓解率（ORR），令人印象深刻。另一项HARMONi-A研究则报道了依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI经治后进展的EGFR突变NSCLC，并较化疗取得了阳性结果。依沃西单抗是PD-1/VEGF双特异性抗体，为EGFR-TKI耐药患者的后线治疗提供了新的治疗策略。
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《肿瘤瞭望》：之前您提到了ADC的安全性管理需要关注。请您结合临床经验谈谈如何处理ADC的毒副作用。
韩宝惠教授：ADC成药的一大原因在于其可以装载单药难以耐受的强力细胞毒药物，如极小剂量就有较高毒性的拓扑异构酶抑制剂、紫杉类、蓖麻毒素等。在肺癌治疗中，ADC可以通过精准作用于肺部靶点使之在肺部具有较高浓度。此时，ADC释放的细胞毒药物会溢出到肿瘤细胞外导致ILD。另外，细胞毒载荷会使患者出现化疗导致的骨髓抑制，包括血红蛋白降低、白细胞减少等。
因为ADC的适应症开发是从后线向前线推进，目前尚未取得一线治疗适应症。在后续治疗应用ADC时，充分考虑患者的病史和治疗史对保障用药的安全性是非常重要的。若患者存在慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性ILD或免疫性疾病，那么其发生ILD的风险就比较高。若患者在既往治疗中出现过≥3级的不良反应，如骨髓抑制，那么其使用ADC使就需要警惕相关不良反应的发生。毕竟ADC兼具大分子单抗和化疗药物双重作用特点，存在特定的器官毒性，在临床应用中要仔细筛选、评估，以保障安全性。
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《肿瘤瞭望》：在肺癌领域，针对TROP2、HER2、HER3、B7-H3、EGFR、cMET等靶点的ADC已经走在领域前沿。您如何评价ADC在肺癌领域的应用前景？ADC药物能否跻身一线治疗，改变目前的临床治疗格局？
韩宝惠教授：ADC在后线应用的效果已经带来了向前线发展趋势。目前ADC在EGFR耐药NSCLC患者中取得了10个月左右的PFS，较过去具有比较大的进步，但尚未达到革命性的突破。将来ADC走上一线、作为一线治疗的补充策略是完全有可能的，但若完全取代现有方案则需更多循证支持。
对于接受一线治疗的NSCLC患者而言，患者的PS评分、对治疗耐受性、依从性都远远优于后线治疗患者。后线治疗患者往往因为经过多线治疗导致骨髓功能、脏器功能、身体体质变差。因此，当ADC走到一线治疗地位的时候，可能会因为患者的耐受性、依从性更好而使得疗效有所提升。我们期待未来ADC能够取代部分化疗，减少化疗导致不良反应；也期待未来大家能够积极探索，开发更优化的ADC药物、遴选更多ADC联合治疗方案，造福患者。
韩宝惠教授
二级教授
主任医师/教授/博士生导师
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院名誉副院长
上海交通大学附属胸科医院学科带头人
亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员
中华肺癌学院执行主席
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
中国医师学会肿瘤分会常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问
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