编者按：尽管抗肿瘤药物研发已经进入免疫和靶向竞相迸发的时代，但化疗仍然是抗肿瘤治疗的重要基础。我国自主研发的新一代微管抑制剂优替德隆在乳腺癌领域获得巨大突破后，在胃癌等实体瘤中也展现了积极的应用潜力。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道一项由中国药科大学上海高博肿瘤医院李进教授牵头的多中心研究数据，结果显示优替德隆在多种经治的晚期实体瘤中展现了积极的抗肿瘤活性，特别在晚期胃癌一线治疗中表现出优异的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀李进教授进一步解读该研究如下。

 

 

优替德隆联合信迪利单抗用于晚期实体瘤的Ⅱ期单臂、多中心研究：来自筛选和扩展队列的评估优替德隆联合信迪利单抗和奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效数据^[1]

 

 

晚期实体瘤的治疗，特别是后线治疗，可选择的方案十分有限。优替德隆已在中国获批用于治疗晚期乳腺癌。NCT04911907是一项单臂、多中心、Ⅱ期研究，旨在评估优替德隆在晚期实体瘤中的疗效和安全性。第一阶段试验于2023年10月完成，纳入了经治的晚期实体瘤患者。基于第一阶段数据，自2023年4月起，第二阶段扩展队列（USO-G）探讨了优替德隆联合信迪利单抗和奥沙利铂作为晚期胃癌（GC）的一线治疗方案。在此，我们报告了第一阶段和第二阶段中期分析的疗效和安全性数据。

 

 

在第一阶段中，纳入年龄为18～70岁、经治的晚期实体瘤患者，并接受优替德隆单药治疗（35 mg/m²/d，iv，d1-5，Q3W）。在第二阶段中，符合条件的HER2阴性、转移性和/或不可切除的GC患者接受优替德隆（30 mg/m²/d，iv，d1-5，Q3W）联合信迪利单抗（200 mg，iv，Q3W）和奥沙利铂（130 mg/m²/d，Q3W，最多6个周期）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受

 

 

从2021年3月18日至2022年10月13日，共有79例患者被纳入到7个肿瘤队列中，其中54例患者可被评估疗效。最佳总体疗效为：10例食管癌患者中有1例完全缓解（CR）、3例部分缓解（PR）和3例疾病稳定（SD）；15例胃癌患者中有3例PR和5例SD；10例卵巢癌患者中有1例PR和3例SD；所有4例胆管癌患者均为SD；4例宫颈癌患者中有3例SD；3例胰腺癌患者中有2例SD；以及1例神经外胚层肿瘤患者为PR。在第一阶段中，3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为27.8%，主要包括贫血（13.9%）、外周神经病变（11.4%）和中性粒细胞减少症（7.6%）。未发生与治疗相关的死亡。基于优替德隆在消化道肿瘤中表现出良好的有效性和安全性，选择消化道肿瘤（胃癌和食管癌）作为扩展队列的适应症。截至2024年2月1日，共有14例符合条件的晚期胃癌患者入组，中位年龄为57岁（范围：41～69岁）。中位随访时间为5.5个月（范围：1.0～9.7个月），最长持续随访时间为8.0个月。在可评估疗效的11例患者中，共实现8例PR和3例SD，其中6例患者（包括3例SD患者）仍在接受治疗。3/4级TRAEs发生率为28.6%，包括腹泻（14.1%）、疲劳（14.1%）、中性粒细胞减少（14.1%）和呕吐（7.1%）。其他AE均为1或2级，无治疗相关死亡。

 

 

优替德隆单药治疗在晚期实体瘤患者中显示出积极的抗肿瘤活性和可控的毒副反应。优替德隆联合信迪利单抗和奥沙利铂用于晚期胃癌患者的一线治疗显示出有希望的疗效和可接受的安全性。USO-G研究的第二阶段试验仍在积极招募中。

 

李进教授：抗肿瘤药物的发展日新月异，免疫检查点抑制剂（ICIs）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等药物蓬勃发展，抗体偶联药物（ADC）的研发热度尤为高涨，但新型化疗药物的研发则乏善可陈。即便目前已进入精准治疗时代，化疗仍然是众多靶向或免疫联合治疗的基础。开发疗效更优且安全性更佳的化疗药物仍然具有非常重要的临床意义和价值。优替德隆是我国自主研发的通过合成生物学开发的埃坡霉素类微管抑制剂，获国家“重大新药创制”科技重大专项支持；并且已经于2021年3月在国内获批用于晚期乳腺癌，成为近十余年来全球唯一获批的具有新型分子结构的抗肿瘤新药。

 

为了进一步将优替德隆拓展至其他实体瘤的临床应用，我们开展了一项两阶段的Ⅱ期多中心临床试验（NCT04911907）。该研究主要入组经治的晚期实体瘤患者，第一阶段主要评价优替德隆单药化疗的疗效和安全性。疗效方面，第一阶段的7个实体瘤队列均显示了积极的抗肿瘤活性：食管癌有7/10例达到CR/PR/SD；胃癌有8/15例达到PR/SD；卵巢癌有4/10例达到PR/SD；胆管癌、宫颈癌、胰腺癌等其他实体瘤例数较少，但也大多数（10/12）也达到PR/SD。在安全性方面，优替德隆的3/4级TRAEs以贫血（13.9%）、外周神经病变（11.4%）和中性粒细胞减少症（7.6%）为主，发生率均较低；而临床实践中，多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨等常用化疗药物的3/4中性粒细胞减少症发生率可达30%～60%[2]，尤其是接受过多重治疗的患者可能更高，因此，相比其他化疗产品，血液学毒性发生率低的特点让优替德隆在晚期实体瘤中具有巨大的开发潜力。

 

这项多中心Ⅱ期试验的第一阶段结果表明优替德隆单药在经治晚期实体瘤患者中有积极的抗肿瘤活性和良好的安全性，为进一步扩大样本验证优替德隆的疗效和安全性，以及探讨更多基于优替德隆的联合治疗策略提供了基础。

 

李进教授：第二阶段为扩展队列阶段，并且探讨了基于优替德隆的联合治疗策略，同时向晚期实体瘤的前线治疗拓展。此次报道了胃癌扩展队列的结果。该队列入组患者为经组织学明确的HER2阴性、转移性和/或不可切除胃癌，且既往未接受过全身治疗的一线晚期患者。患者接受优替德隆（30 mg/m²/d，iv，d1-5，Q3W）联合信迪利单抗（200 mg，iv，Q3W）和奥沙利铂（130 mg/m²/d，Q3W，最多6个周期）的晚期一线治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。

 

在目前可评估疗效的11例患者中，全部达到PR或SD（其中8例PR，3例SD），DCR达100%。6例患者目前（截稿时）仍在接受治疗。总体上，联合治疗的毒副作用可控，3/4级TRAEs发生率为28.6%，仍然以腹泻（14.1%）、疲劳（14.1%）、中性粒细胞减少症（14.1%）和呕吐（7.1%）等症状为主。

 

我们知道，信迪利单抗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的ORIENT-16研究[3]已经于去年底发表于JAMA主刊，可显著延长PFS和OS。在该研究中，信迪利单抗联合化疗的客观缓解率（ORR）为58.2%，≥3级TRAEs发生率为59.8%；而我们这项小样本的研究也显示信迪利单抗＋优替德隆＋奥沙利铂的ORR可达73%（11例患者中有8例PR），但3/4级TRAEs发生率仅为28.6%。从这些数据来看，以优替德隆为基础的免疫联合治疗有“增效减毒”的获益趋势。我们期待未来扩大样本的临床试验能够进一步验证这种联合治疗策略的优势。

 

李进教授：这项研究的第一阶段中，我们观察到优替德隆的抗肿瘤活性和安全性良好，具备进行扩大样本的前线治疗研究潜力。近年来，晚期胃癌已经进入“精准治疗”模式，可基于HER2表达、dMMR/MSI-H状态、PD-L1 CPS等进行靶向或免疫治疗的选择，而免疫联合化疗已经成为HER2阴性晚期胃癌的标准一线治疗。目前，大家对化疗与免疫治疗的协同作用有较高的共识，可一定程度提高疗效，但联合治疗也往往伴随更高的毒副作用。

 

优替德隆的作用机制、临床前研究结果、良好的临床安全性等特点均提示其与PD-1单抗和其他化疗联合治疗的潜在协同优势。与其他化疗药物相比，优替德隆具有多种独特优势[4]，包括：（1）不与癌细胞膜上导致多药耐药的P-糖蛋白结合，避免因活性药物成分被泵出细胞内导致药物浓度降低的问题，对多药耐药包括紫杉耐药的肿瘤依然敏感；（2）除靶向微管，还可以介导细胞凋亡，抗癌活性比紫杉醇更强更广谱；（3）其独特的理化性质易通过血脑屏障，具有肿瘤脑转移的防治潜力；（4）安全性良好，其中血液学毒性发生率显著低于同类化疗药物，肝肾毒性轻微。

 

因此，我们在第二阶段探讨了优替德隆＋信迪利单抗＋奥沙利铂作为晚期胃癌一线治疗的可行性。从初步结果来看，其疗效和安全性不亚于甚至优于历史研究。如果未来能够进一步得到大样本随机对照试验（RCT）的验证，优替德隆或将成为免疫联合治疗的一个新的选择，为患者提供更加高效、低毒的联合治疗方案。

李进教授：第二阶段的胃癌队列仍在入组中，本次ASCO大会报道了11例可评估的患者数据，展示了优替德隆＋信迪利单抗＋奥沙利铂用于晚期胃癌一线治疗，具有积极的疗效和安全性，所有患者都达到PR或SD，结果令人振奋。我们期望在扩大样本量后，这一疗效能够得以持续。未来，我们计划通过更大样本的Ⅲ期研究来进一步证实其疗效和安全性。若能在Ⅲ期研究中获得当前的有效率，那么这一方案将有望成为标准的一线治疗方案。

 

中国的胃癌患者约占全球总数的43%，其中约一半在初次诊断时已属晚期，无法进行根治性手术。如果我们能够使超过70%的患者肿瘤缩小，那么许多原本无法手术切除的病例可能转变为可切除，从而极大地提高患者的根治机会。在获得根治性切除后，患者还可接受相应的辅助治疗，进而大大增加治愈的可能性，这正是我们追求的长远目标。我们的目标不仅是延长患者的PFS和OS，更重要的是为患者提供最佳的肿瘤控制，增加根治性切除的机会。

 

同时，对于那些肿瘤明显缩小但仍无法根治性切除的患者，我们希望通过姑息性切除或局部治疗（如立体定向体放射治疗、冷冻消融、射频消融等）来控制病情，从而极大地延长患者的OS，并提高胃癌的5年生存率，这是我们长远的愿景。

 

我们衷心希望这项研究能得到全国医疗界同行的鼎力支持，携手推进完成未来的大型Ⅲ期RCT研究。当前的研究只是我们的初步探索，未来我们计划将这一治疗策略应用于食管癌、胆管癌以及卵巢癌等其他实体瘤的研究当中。优替德隆作为一种新型药物，展现出巨大的开发潜力与价值。我们期望与业界的科学家们携手合作，深入挖掘其在临床上的应用潜力，以期在延长患者生存的同时，为患者带来更多治愈的可能。

 

▌参考文献：

 

[1]Jin Li，et al.A single-arm，multicenter，phase II study of utidelone in advanced solid tumors:Efficacy data from screening and the expansion cohort assessing utidelone plus sintilimab and oxaliplatin for advanced gastric cancer.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr e16055)

 

[2]Li Y，Family L，Yang SJ，Klippel Z，Page JH，Chao C.Risk of Febrile Neutropenia Associated With Select Myelosuppressive Chemotherapy Regimens in a Large Community-Based Oncology Practice.J Natl Compr Canc Netw.2017;15(9):1122-1130.doi:10.6004/jnccn.2017.7010

 

[3]Xu J，Jiang H，Pan Y，et al.Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer:The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial.JAMA.2023;330(21):2064-2074.doi:10.1001/jama.2023.19918

 

[4]Li F，Huang T，Tang Y，et al.Utidelone inhibits growth of colorectal cancer cells through ROS/JNK signaling pathway.Cell Death Dis.2021;12(4):338.Published 2021 Apr 1.doi:10.1038/s41419-021-03619-6