继PROfound研究取得突破，开启前列腺癌精准治疗序幕之后，PROpel研究使得PARP抑制剂（PARPi）再向前拓展，跨入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗行列。在刚刚开幕的2024年ASCO-GU大会上，PROpel研究报道了同源重组修复（HRR）基因突变患者的亚组数据。《肿瘤瞭望》在大会现场邀请四川大学华西医院沈朋飞教授解读PROpel研究，并对如何推动基因检测指导晚期前列腺癌精准治疗决策分享其看法。
编者按：继PROfound研究取得突破，开启前列腺癌精准治疗序幕之后，PROpel研究使得PARP抑制剂（PARPi）再向前拓展，跨入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗行列。在刚刚开幕的2024年ASCO-GU大会上，PROpel研究报道了同源重组修复（HRR）基因突变患者的亚组数据。《肿瘤瞭望》在大会现场邀请四川大学华西医院沈朋飞教授解读PROpel研究，并对如何推动基因检测指导晚期前列腺癌精准治疗决策分享其看法。
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《肿瘤瞭望》：此次ASCO-GU大会报道了多项PARP抑制剂相关的最新研究成果。其中PROpel研究公布了奥拉帕利联合阿比特龙对比安慰剂联合阿比特龙在携带HRR突变mCRPC患者中的疗效，能否与我们分享一下最新的研究数据呢？
沈朋飞教授：PROpel研究是一项前瞻性、多中心III期随机对照研究，旨在评价奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC的疗效和安全性。该研究入组患者没有经过HRR基因检测选择，按1:1比例随机分为奥拉帕利＋阿比特龙组或安慰剂＋阿比特龙组。主要研究终点为影像学无进展生存期（rPFS），次要研究终点包括至首次后续治疗时间（TFST）、至二次进展时间（PFS2）、总生存期（OS）等。在2022年ASCO-GU大会上公布结果显示该研究达成了主要终点：在全人群中，奥拉帕利组的中位rPFS显著长于安慰剂组（24.8 vs 16.6个月，HR 0.66，P＜0.0001）。在关键次要终点中：全人群奥拉帕利组的OS也有获益趋势（42.1 vs 34.7个月，HR 0.81，P=0.0544）。
本次ASCO-GU大会报道了该研究HRRm人群的详细数据：总体上有28.4%的患者携带HRRm，非HRR突变以及不同HRR突变基因患者的rPFS均有一致获益。OS是大家较为关注的结果，在常见的HRR突变类型（BRCA2、ATM、CDK12）中，也都显示有利于奥拉帕利的生存获益优势，其中BRCA2突变患者的rPFS和OS HR仅为0.20；ATM突变患者的rPFS和OS HR为0.55和0.79；CDK12突变患者的rPFS和OS HR为0.51和0.57。
△PROpel研究全人群、非HRRm以及HRRm（包括不同HRR基因突变）患者的rPFS和OS
本次PROpel研究的结果显示，在HRRm患者群体中显示出良好的OS获益，这为临床实践带来了重要启示：（1）一是要重视基因检测，奥拉帕利在mCRPC领域的系列研究结果均强调了在治疗决策之前进行全面基因检测的重要性。通过识别携带HRR基因突变的患者，医生可以更精确地选择最有可能受益的患者群体，实施个性化治疗决策。（2）二是精准医疗的推进，HRRm患者群体对PARP抑制剂的显著疗效反应说明了精准医疗在前列腺癌治疗中的潜力。这些研究强调了在前列腺癌治疗决策时，应根据患者特定的遗传特征来指导治疗选择的理念。（3）三是及时改变治疗格局和治疗策略，对于去势抵抗性前列腺癌患者，特别是携带HRRm的患者，应考虑将PARP抑制剂作为一线治疗选项。这可能改变现有的治疗策略，提前在治疗过程中引入基因靶向治疗。
02
《肿瘤瞭望》：BRCAm/HRRm指导PARPi治疗mCRPC的研究已积累丰富的循证医学证据，然而HRR相关的突变有很多，您认为这对临床基因检测有怎样的要求或启示？
沈朋飞教授：HRR相关基因突变有很多种类型，而且除了HRR突变以外，还有不少其他的基因突变也有望影响临床实践、指导诊疗决策，因此临床基因检测需要从以下几方面进行适应和完善。
首先是大Panel检测可能有助于发现更多有意义的基因突变。HRR的突变类型很多，BRCA1/2是最常见类型，约占9.7%（东亚人群的发生率可达12.1%），此外还有ATM、CDK12、CHEK等其他基因突变。我们从此次ASCO-GU报道的PROpel研究HRRm相关结果可见，除了BRCA1/2以外，奥拉帕利联合阿比特龙治疗ATM、CDK12、CHEK2等突变患者也显示不错的生存获益，因此，在临床检测中应该尽可能覆盖更多的HRR相关突变基因检测，在经济可负担的情况下，大Panel有助于发现更多HRRm患者。
△PROpel研究入组患者的HRR突变基因分布
再者，基因检测样本的选择对于晚期前列腺癌患者尤为重要。对于BRCA/HRR突变的检测，组织样本的检测仍然是金标准。但在实际的临床实践中，样本的选择取决于多种因素，包括患者的临床状况（能否配合完成穿刺活检）、样本的可用性（存档组织量不足或过期等）、肿瘤的生物学特性以及所需遗传信息的类型。结合使用这多种样本类型可以提供更全面的遗传信息，帮助医生制定更精确的治疗策略。对于晚期前列腺癌患者，2年内可及的组织样本获取难度高，存储年份长的组织标本失败率提高影响基因检测报告的生成。当患者组织样本不可及时，ctDNA是有效的替代方案。CSCO前列腺癌诊疗指南提出，ctDNA一致性高达80%以上，可作为组织样本的有效替代。
第三，ctDNA检测应用愈加广泛，未来可期。本次ASCO-GU报道的一项研究则显示，在mCRPC肝转移患者中，ctDNA检测更有可能检测到AR、BRAF、BRCA2、CDK6、EGFR、FGFR1、MYC和PIK3CA等突变。目前，除了PARP抑制剂以外，PI3K-AKT-mTOR通路的靶向治疗药物正在研发中，尤其是AKT抑制剂Capivasertib已经进入III期临床试验阶段（CAPItello-281研究）。因此，使用ctDNA的大Panel检测，将有助于发现更多有潜在治疗价值的靶点。
参考文献
1.Neal D.Shore，et al.Efficacy of olaparib(O)plus abiraterone(A)versus placebo(P)plus A in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)with single homologous recombination repair gene mutations(HRRm)in the PROpel trial.ASCO-GU 2024，Abstract#165
2.Minqi Huang，et al.Evaluation of ctDNA in patients with mCRPC with liver metastases.ASCO-GU 2024，Abstract#212
3.Mateo J，Lord CJ，Serra V，et al.A decade of clinical development of PARP inhibitors in perspective.Ann Oncol.2019;30(9):1437-1447.
4.Shi，Zhen et al.Biomarker analysis of the phase III IPATential150 trial of first-line ipatasertib(Ipat)plus abiraterone(Abi)in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC).Journal of Clinical Oncology 38，no.6_suppl(2020):182–82
沈朋飞教授
四川大学华西医院泌尿外科，副教授，硕士研究生导师，医学博士
中国医师协会泌尿外科医师分会机器人及微创学组委员
中国抗癌协会中西整合前列腺癌专委会常委
中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会少见类型肾癌协作组委员
海峡两岸医药交流协会泌尿外科专委会委员
四川省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会常委兼秘书长
四川省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会青年委员会副主任委员
四川省肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委
四川省医疗卫生与健康促进会泌尿外科学专业委员会常委
成都医学会泌尿外科专委会常委兼秘书长
成都医学会泌尿外科专委会晚期肾癌学组副组长
成都医学会泌尿外科专委会晚期前列腺癌学组委员兼秘书
美国德州大学MD Anderson Cancer Center访问学者
前列腺癌精准诊疗与全程管理系列继续教育活动
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