编者按：DESTINY-Breast04（DB-04）研究首次期中分析结果一鸣惊人，并在短时间内迅速改变NCCN、ESMO等国际权威指南，获得国内外的HER2低表达相关适应症批准。在近日举行的2023年ESMO大会上，DB-04研究更新了中位随访32个月的生存数据，显示了持续的生存获益和良好的安全性、耐受性，再次夯实了T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌的新标准。《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院樊英教授教授介绍和点评该研究如下。

 

 

 

在传统定义的HER2-转移性乳腺癌（mBC）中，大约有60%存在HER2低表达（HER2-Low，即IHC 1+或IHC 2+/ISH-）。HER2低表达mBC在治疗上通常被视为HER2-mBC，此类患者经一线CDK4/6联合ET治疗后，二线没有标准治疗方案。既往的HER2靶向治疗方案对HER2低表达的乳腺癌患者的研究均已失败告终，国内现有的内分泌联合靶向治疗患者的mPFS仅有4.2～5.7个月。正在进行中的其他靶向/内分泌治疗相关的研究mPFS也多在7个月左右，而化疗仅能带来3～4个月的mPFS获益，这类患者仍存在巨大未满足的临床需求，亟需引入新型药物。

 

T-DXd是靶向HER2的新型抗体偶联药物（ADC），具有载药活性强且不易交叉耐药，高药物抗体比且循环稳定性良好，连接子可选择性裂解以及载药膜透过性带来的旁观者效应等药物优势。DB-04研究是首个ADC治疗HER2低表达晚期乳腺癌并获得阳性结果的3期试验。既往报道了首次期中分析（中位随访18.4个月）的结果显示，主要终点：HR+患者中T-DXd组的PFS显著延长（BICR评估：10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，P＜0.001）。关键次要终点：所有患者的PFS（BICR评估：9.9 vs 5.1个月；HR 0.50，P＜0.001）；HR+患者（23.9 vs 17.5个月；HR 0.64，P=0.0028）和所有患者（23.4 vs 16.8个月；HR 0.64，P=0.0010）均有显著延长。探索性终点：HR-患者的PFS（BICR评估：8.5 vs 2.9个月；HR 0.46）和OS（18.2 vs 8.3个月；HR 0.48）均有获益。

 

 

该研究入组患者为接受过1-2线晚期化疗的HER2低表达不可手术和/或转移性乳腺癌，HR+患者为内分泌难治性。患者随机接受T-DXd（5.4 mg/kg Q3w）或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）。主要终点为盲法独立中心审查（BICR）评估HR+患者的无进展生存期（PFS）；关键次要终点为BICR评估所有患者的PFS，HR+和所有患者的总生存期（OS）；其他次要终点包括研究者评估的PFS，BICR和研究者评估的ORR，BICR评估的DOR，安全性以及HR+患者的报告结局。

 

 

此次报道了延长随访（中位32.0个月）的生存分析，包括：关键终点HR+和所有患者的OS更新；次要终点研究者评估的PFS，以及安全性。

 

 

HR+队列以及所有患者的OS获益与首次期中分析结果保持一致。在HR+队列中，T-DXd组患者的死亡风险相较于TPC组降低31%（23.9 vs 17.6个月；HR 0.69）；两组的2年OS率分别为49.0%和35.1%，3年OS率分别为26.5%和16.9%。在所有患者中，T-DXd组的死亡风险同样降低31%（22.9 vs 16.8个月，HR 0.69），2年OS率分别为47.3%和32.0%，3年OS率分别为26.2%和16.3%。

 

 

HR+队列和所有患者的OS亚组分析显示，各亚组的OS获益保持一致。

 

 

在HR+队列中，T-DXd组的进展和死亡风险降低63%（研究者评估：9.6 vs 4.2个月，HR 0.37），T-DXd组的2年PFS率达15.4%；在所有患者中，T-DXd组的进展和死亡风险降低64%（研究者评估：8.8 vs 4.2个月，HR 0.36），T-DXd组的2年PFS率达14.5%。

 

 

探索性分析HR-队列，T-DXd组患者的进展和死亡风险降低71%（研究者评估：6.3 vs 2.9个月，HR 0.29），1年PFS率为25.3%；死亡风险降低42%（17.1 vs 8.3个月，HR 0.58），2年OS率为32.6%。

 

 

在HR+队列中，T-DXd仍可延长PFS2（15.8 vs 10.5个月，HR 0.51）；在所有患者中，同样显示T-DXd可延长PFS2（15.4 vs 9.7个月，HR 0.51），使患者获得持续获益。T-DXd经治后不影响患者后续治疗选择，两组的后续治疗大致相似，常见后续抗癌治疗为化疗（～68%）、内分泌治疗（～30%）、靶向治疗（～38%）；TPC组后续接受ADC治疗的比例高于T-DXd组。

 

 

T-DXd组和TPC组的中位持续治疗时间分别为8.2个月和3.5个月。T-DXd组的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率低于TPC组（54.4%vs 67.4%）；导致减剂量的TEAEs发生率同样低于TPC组（24.0%vs 37.8%），且T-DXd组常见的减剂量TEAEs为恶心（4.6%）和血小板计数减少（3.0%），而TPC组为中性粒细胞计数减少（10.5%）和手足综合征（5.2%）。

 

 

自首次期中分析以来，没有增加新的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎事件，T-DXd组的任何级别ILD/非感染性肺炎发生率为12.1%，大部分为1-2级，3级和5级ILD/非感染性肺炎各有4例（均为1.1%）。

 

 

上述更新数据表明，T-DXd用于接受过至少一线化疗的HER2低表达患者，在更长随访中仍保持PFS和OS获益，OS数据的更新进一步夯实了T-DXd作为HER2低表达的标准治疗的地位。且该研究长期治疗的安全性和耐受性良好，支持T-DXd作为此类患者的治疗新标准。

 

 

DB-04研究的首次中期分析结果令人惊艳，不仅为HER2低表达患者提供了有PFS和OS双重获益的ADC治疗方案。同时也建立了HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗新标准。基于DB-04研究的结果，NCCN、ESMO等国际指南均将T-DXd作为HR+/HER2-一线进展后二线/后线治疗优选方案。中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）（ABCC指南）中HR+/HER2-乳腺癌患者治疗原则中也将T-DXd作为存在HER2低表达的HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗推荐。

 

本次ESMO更新了DB-04研究中位随访32个月的关键数据，包括：关键次要终点HR+队列和所有患者的OS，次要终点研究者评估的PFS和安全性数据。研究结果显示，随着随访时间的延长，与TPC组相比，T-DXd为HER2低表达mBC带来持续的具有统计学意义和临床意义的生存改善，而且无论HR状态如何，T-DXd治疗均有生存获益。

 

2023年ESMO大会上，研究者评估的HR-亚组中T-DXd vs TPC的中位PFS数据分别为：6.3个月vs 2.9个月，HR 0.29；2022年ASCO大会上首次公布的BICR评估的HR-亚组中T-DXd vs TPC的中位PFS数据分别为：8.5个月vs 2.9个月，HR 0.46。T-DXd组绝对获益方面略有差异，相对获益保持一致，考虑到不同评估标准（BICR or研究者评估）的原因，在临床研究中都是比较正常的现象。既往数据提示，T-DXd在ER不同表达人群和脑转移人群中也均有获益。2023年ESMO BC大会上，DESTINY-Breast04研究进一步报道了ER阴性和ER低表达亚组的患者数据，结果提示，T-DXd相比TPC获益与ER表达水平无关。DEBBRAH研究和DAISY研究结果也提示，T-DXd也能使脑转移患者获益，为此类患者提供了更多治疗数据。

 

此次延长随访的数据显示，T-DXd的持续生存获益，再次夯实了T-DXd作为此类患者的标准治疗优选方案，中国NMPA已于今年7月批准其单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。这一适应证包括了所有HER2低表达患者，不论HR状态如何，HR+和HR-患者接受T-DXd治疗的获益与整体人群一致，T-DXd作用机制与HR状态无关，这与国内外指南推荐是一致的。再者，延长随访的数据显示T-DXd的安全性和耐受性与既往一致，尤其没有新增ILD/非感染性肺炎事件。

 

除了生存数据更新以外，本次ESMO大会还报道了DB-04研究基线脑转移患者的亚组分析。该研究共有35例基线无症状的稳定性脑转移患者（T-DXd组24例，TPC组11例）；中位随访同样是32个月，T-DXd组和TPC组的颅内客观缓解率（ORR）分别为25.0%和0%，临床获益率（CBR）分别为58.3%和18.2%，疾病控制率（DCR）分别为75.0%和63.6%。T-DXd组BICR评估的CNS-PFS为9.7个月，中位OS为16.7个月。

 

 

总之，这次DB-04研究延长随访的结果表明，T-DXd用于治疗HER2低表达mBC患者可带来持续的PFS和OS获益，且安全性和耐受性良好，这些数据夯实了T-DXd作为此类患者新治疗标准的地位，并验证了当前的指南推荐及国内外适应症，T-DXd的疗效不受HR状态影响。另一方面，DB-04研究延长随访的脑转移亚组分析填补了此类患者的研究空白，虽然纳入分析的样本较小，T-DXd显示了相较于TPC更好的颅内和颅外疾病控制效果，并且可达到与HER2低表达整体人群一致的疗效和生存获益。

 

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