仑伐替尼是一种新型的口服靶向药物，抑制VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT，从而抑制血管生成、抑制肿瘤生长、调节肿瘤免疫微环境。全球SELECT和中国308III期研究证明其相对安慰剂组显著延长进展性放射性碘131难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）无进展生存期（PFS）分别至中位18.3个月和23.9个月，客观缓解率（ORR）高达65%和69.%（RECIST 1.1），前2个治疗周期即实现病灶最大退缩，为甲状腺癌的新辅助治疗提供了理论和疗效基础。
编者按：仑伐替尼是一种新型的口服靶向药物，抑制VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT，从而抑制血管生成、抑制肿瘤生长、调节肿瘤免疫微环境。全球SELECT和中国308III期研究证明其相对安慰剂组显著延长进展性放射性碘131难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）无进展生存期（PFS）分别至中位18.3个月和23.9个月，客观缓解率（ORR）高达65%和69.%（RECIST 1.1），前2个治疗周期即实现病灶最大退缩，为甲状腺癌的新辅助治疗提供了理论和疗效基础。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会（ASCO 2023）期间报告了一项II期研究摘要，旨在探索甲状腺切除术前进行仑伐替尼新辅助治疗的有效性和安全性，以期持续改善手术生存。
01
局部晚期甲状腺癌未被满足的治疗需求
甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤，发病率每年以20%的速度增长[1]。甲状腺癌分为甲状腺乳头状癌（PTC）、滤泡状甲状腺癌（FTC）、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺低分化癌（PDTC）以及甲状腺未分化癌（ATC）。其中PTC和FTC合称DTC，约占全部甲状腺癌的90%。
甲状腺癌通常被认为是疗效良好的恶性肿瘤。由于甲状腺癌对放、化疗不敏感，局部晚期甲状腺癌的治疗仍以手术治疗为主，但术中是否能R0切除与疗效息息相关。相对于R2切除，R0切除可明显延长生存期，降低局部复发率。DTC即使只达到R1切除，通过后续放射性碘131（131I）治疗或局部放疗，仍能获得较好的局部控制率。目前，局部晚期甲状腺癌的手术治疗具有一定的技术瓶颈，是甲状腺癌治疗中的难点。临床仍有5%的局部晚期患者面临无法手术、手术范围广、创伤大、局部复发率高等困境，这是部分甲状腺癌患者的主要死亡原因之一[2]。
新辅助治疗的作用主要包括肿瘤降期、肿瘤累及器官功能保留、杀灭肿瘤微转移灶、指导后续治疗方案等。在甲状腺癌领域中，新辅助靶向治疗研究的应用场景包括：1）使无法手术的患者获得手术机会；2）预估手术可能有残留的患者，新辅助治疗后肿瘤退缩，达到肿瘤的完整切除；3）肿瘤退缩后可保留重要器官功能，改善生活质量；4）分化型甲状腺癌经新辅助治疗后，局部手术可使患者获得后续放射性核素治疗的机会。近年来，部分研究者将靶向药物用于局部晚期甲状腺癌的新辅助治疗，但临床治疗中还有很多问题需要更详尽的思考和探索，如新辅助靶向治疗的适用人群、治疗疗程、手术时机及术后药物维持治疗策略等。
02
ASCO 2023新研究：聚焦仑伐替尼新辅助治疗获益潜能
以仑伐替尼为代表的mTKI是治疗晚期碘抵抗DTC的主要药物。2017年国外研究率先报道了仑伐替尼治疗局部晚期PTC的病例，其新辅助治疗18周后原发病灶退缩84.3%，颈部淋巴结退缩56%，停药后17天行甲状腺全切除[3]。随后另有2项研究也报道了仑伐替尼新辅助治疗PTC的病例，均在用药后完整切除肿瘤[4-5]。上述探索均提示，新辅助治疗模式有望成为局部晚期甲状腺癌治疗的新选择。
本次ASCO公布的研究是一项Simon两阶段、II期、开放标签、多中心临床试验[6]，招募符合以下标准的成年患者：已诊断为局部晚期或持续性/复发性甲状腺和/或颈部淋巴结转移的DTC，手术残留肿瘤分级R2级风险（肉眼肿瘤残留），喉镜证实声带麻痹，影像学显示甲状腺外/结外侵犯，或累及主要血管，根据实体肿瘤临床疗效评价指标（RECIST 1.1）有可测量病灶，ECOG评分≤1分，且无手术禁忌症。研究预计从美国麻省总医院/马萨诸塞州总医院/马萨诸塞州眼耳医院（MGH/MEEI）、纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）和MD安德森癌症中心（MDACC）3个中心招募共28例患者。
受试者将在术前接受最多6个周期的仑伐替尼治疗，并在第2、4和6周期结束时重新分级。预计实现R0（镜下肿瘤无残留）/R1（镜下肿瘤残留）切除、对治疗有足够反应的受试者停用仑伐替尼，并在最后一次给药后7-10天内进行手术。治疗反应不足且耐受治疗的受试者，将在接受额外2-4个周期的仑伐替尼治疗后再行手术。主要结果是R0/R1切除率，次要转归指标包括5个预先指定的解剖目标界面（环甲肌、甲状软骨、食管、喉返神经、主要血管）的R0/R1切除率、手术复杂度MGH/MEEI-MSKCC-MDACC（MMM）评分变化与侵袭性甲状腺癌分级（Invasive Thyroid Class）评估、术前ORR（RECIST 1.1）及安全性。研究目前正在进行中，截至提交摘要时已纳入11例受试者。
03
临床循证：仑伐替尼RAIR-DTC新辅助治疗前景展望
SELECT研究是基于仑伐替尼治疗RAIR-DTC的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验结果[7]，共纳入392例患者，以2：1随机分配至仑伐替尼组（n=261）和安慰剂组（n=131）。结果表明，仑伐替尼组显著延长RAIR-DTC患者的无进展生存期长达14.7个月（中位PFS：18.3 vs 3.6个月）；ORR高达64.8%。基于此，仑伐替尼先后在多个国家获批用于RAIR-DTC一线治疗。
继SELECT研究之后，国内III期临床研究（308研究）进一步评估仑伐替尼在中国RAIR-DTC患者中的疗效及安全性[8]。151例患者以2：1的比例随机接受仑伐替尼（n=103）24 mg/天或安慰剂（n=48）治疗。主要终点是PFS，关键次要终点包括ORR和安全性。结果显示，仑伐替尼组的中位PFS达23.9个月，安慰剂组为3.7个月；仑伐替尼组ORR高达69.9%。此外，在不同肿瘤亚型亚组、既往有无VEGF/EGFR治疗亚组、年龄亚组和性别亚组的分析中，仑伐替尼都表现出更好的治疗效果。308研究数据提示，仑伐替尼显著改善了中国RAIR DTC患者的PFS和ORR，且安全性好，不仅验证了SELECT研究结果，而且证实中国RAIR-DTC患者获益更加显著。基于此，仑伐替尼（卫材）治疗进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC适应症于2020年11月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市并正式被纳入《国家基本医疗保险、工伤和生育保险药品目录（2022年）》（简称国家医保目录），将极大提高药物可及性，预期更多甲状腺癌患者将从仑伐替尼的治疗中持续获益。
鉴于SELECT与308研究以及现有的相关数据，我们有理由期待，仑伐替尼在局部晚期甲状腺癌新辅助治疗中的探索将有更多令人鼓舞的发现。
04
小结
仑伐替尼在甲状腺癌领域不断积累更多的临床证据，成为RAIR-DTC的重要治疗选择，其在新辅助治疗中的临床价值也在不断探索中。随着更多数据的发布，相信未来仑伐替尼将为中国局部晚期甲状腺癌患者带来更多突破性获益。
参考文献
1.Zheng RS，Zhang SW，Zeng HM，et al.Cancer incidence and mortality in China，2016.J Natl Cancer Center，2022，2（1）：1−9.
2.Chen W，Sun K，Zheng H，et al.Cancer incidence and mortality in China，2014[J].Chin J Cancer Res，2018，30(1):
1-12.
3.Tsuboi M，Takizawa H，Aoyama M，et al.Surgical treat-ment of locally advanced papillary thymid carcinoma after response to lenvatinib:a case report[J].Int J SurgCase Rep，2017，41:89-92.
4.lwasaki H，Toda S，Ito H，et al.A case of unresectable papillary thyroid carcinoma treated with lenvatinib as neoadjuvant chemotherapy[J].Case Rep Endocrinol，2020
5.Stewart KE，Strachan MWJ，Srinivasan D，et al.Tyrosinekinase inhibitor therapy in locally advanced differentiatedthyroid cancer:a case report[J].Eur Thyroid J，2019，8(2):102-107.
6.Amr Hesham Abdelhamid Ahmed，Marika D.Russell，Natalia Kyriazidis et al.A phase 2 study of neoadjuvant lenvatinib in locally advanced invasive thyroid cancer.TPS6105 Poster Session HEAD AND NECK CANCER.ASCO 2023
7.Schlumberger M，Tahara M，Wirth LJ，et al.Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer.N Engl J Med.2015 Feb 12；372（7）：621-30.
8..Zheng X，Xu Z，Ji Q，et al.A Randomized，Phase III Study of Lenvatinib in Chinese Patients with Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer.Clin Cancer Res.2021 Oct 15；27（20）：5502-5509.
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