仑伐替尼等新一代小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），不仅开启了晚期肝癌靶向治疗的新时代，为潜在可转化手术的肝癌患者搏得治愈机会，更有望惠及可手术切除的较早期肝癌患者，从而进一步提高肝癌患者的生存率乃至治愈率。
导语：仑伐替尼等新一代小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），不仅开启了晚期肝癌靶向治疗的新时代，为潜在可转化手术的肝癌患者搏得治愈机会，更有望惠及可手术切除的较早期肝癌患者，从而进一步提高肝癌患者的生存率乃至治愈率。复旦大学附属中山医院孙惠川教授将在本文中，基于一些循证医学证据，与大家分享新型靶向治疗药物对提高肝癌生存预后的临床使用价值。孙惠川教授表示：
“对于肝癌这种恶性程度高、治愈难度大的恶性肿瘤，选择治疗方式首先要考虑到疗效、安全性等多方面因素，原研仑伐替尼（乐卫玛®）的循证医学证据更加充足。以我个人的临床经验来看，原研仑伐替尼（乐卫玛®）在安全性方面表现很好，较索拉非尼不良反应更少；在疗效方面，原研仑伐替尼（乐卫玛®）的III期REFLECT研究中国人群情况，与我国各项真实世界研究基本一致，都表现出良好的疗效，也符合我的治疗体验，而且原研仑伐替尼（乐卫玛®）已经纳入医保，大幅度地降低了患者治疗的经济负担。我相信随着临床研究的不断深入，原研仑伐替尼（乐卫玛®）的使用范围还有望进一步扩大，惠及潜在可手术的肝癌患者和手术后的早期肝癌患者。”
（*以下文中提及原研仑伐替尼及仑伐替尼特指乐卫玛®）
既往成果寥寥，肝癌转化及辅助治疗亟待破局
我国每年新发的肝癌近七成确诊时已为中晚期，患者错过了外科手术切除的治愈最佳时机，但仍有一部分患者接受局部或系统治疗后，可实现肿瘤缩小或临床降期，属于“潜在可切除”性质，选择有效的转化治疗手段，能够为更多患者提供长期治愈的机会；而可手术的早期肝癌患者术后复发率高，同样需要有效的辅助治疗以降低复发风险。
既往转化治疗、辅助治疗所尝试的手段，主要是肝动脉栓塞化疗（TACE）、消融等局部治疗，以及索拉非尼等早期靶向治疗药物，但目前仍然没有全球公认的转化治疗或辅助治疗方案[1-2]。
而仑伐替尼等新型靶向药物，在晚期肝癌治疗中取得成功后，也用于转化治疗和辅助治疗，为更多患者提供新的治愈希望。
不同方案全面出击，原研仑伐替尼提高治愈率的希望涌现
为实现有效的肝癌转化治疗或辅助治疗，所选用的方案应具备疗效显著的特点，如评价缩瘤程度的客观缓解率（ORR）应相对较高，而原研仑伐替尼（乐卫玛®）就在REFLECT研究中，体现ORR显著高于索拉非尼的优势（24.1% vs. 9.2%， OR 3.13， p<0.0001）[3]，且这一趋势在研究的中国亚组中更加明显（43.8% vs. 13.2%， OR 5.14）[4]。
基于原研仑伐替尼（乐卫玛®）治疗中国人群的出色疗效数据，我国学者开展了大量含仑伐替尼方案，用于肝癌转化治疗的临床探索。其中为追求更好的转化效果，大多数研究中仑伐替尼均与PD-1/L1抑制剂或TACE/肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗联合，组成双联或三联疗法，其中最高报告的转化切除率达56%。
已报道含仑伐替尼的肝癌转化治疗相关研究
最新发表的《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》就指出，从转化切除的角度考察系统性治疗方案，最重要的考量因素就是ORR和缓解方式，而从肝癌一线系统性治疗的临床研究数据来看，仑伐替尼较索拉非尼的治疗ORR更高，以仑伐替尼联合帕博利珠单抗等方案为代表的靶免组合，较单药治疗具有更强大的缩瘤潜力，是转化治疗的主要方式之一[5]。
而在用于初始可切除患者的辅助治疗方面，我国学者也开展了一些初步探索，如2021年亚太原发性肝癌专家会议（APPLE）上，复旦大学附属中山医院周俭教授团队报告的一项研究显示，对于中国肝癌分期（CNLC）IIb/IIIa期，且伴有术后高危复发因素的患者（n=29），根治术后行仑伐替尼单药治疗的中位RFS为9.03个月[6]。
孙惠川教授指出，从以上各项早期临床研究的结果来看，含原研仑伐替尼（乐卫玛®）的转化治疗或辅助治疗方案，已经体现较好的治疗获益和后续探索价值。而原研仑伐替尼（乐卫玛®）超过80%的价格降幅，极大改善了治疗可及性，将为未来的广泛应用铺平道路。
总结
以原研仑伐替尼（乐卫玛®）为代表的靶向治疗，正基于晚期肝癌系统性治疗中的成功，向全面覆盖肝癌治疗，扩大获益患者群体的目标不断进军，在转化治疗和术后辅助治疗中的应用，就是为实现这一目标迈出的重要一步。希望未来原研仑伐替尼（乐卫玛®）开展更多、更广泛的临床探索，进一步提供丰富、确切的循证医学证据，结合药物可及性的提高，为更多的中国肝癌患者带来治愈和延长生存的可能，助力实现“健康中国2030”伟大蓝图中，癌症患者5年生存率提升的宏伟目标。
参考文献：
1.Bruix J， Takayama T， Mazzaferro V， et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3， randomised， double-blind， placebo-controlled trial[J]. The Lancet Oncology， 2015， 16(13): 1344-1354.
2.Akateh C， Black S M， Conteh L， et al. Neoadjuvant and adjuvant treatment strategies for hepatocellular carcinoma[J]. World Journal of Gastroenterology， 2019， 25(28): 3704-3721.
3.Kudo M， Finn R S， Qin S， et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. The Lancet， 2018， 391(10126): 1163-1173.
4.Al-Salama Z T， Syed Y Y， Scott L J. Lenvatinib: a review in hepatocellular carcinoma[J]. Drugs， 2019， 79(6): 665-674.
5.中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志，2021，20(6):600-616.
6.Zhou J， et al. Adjuvant Lenvatinib After Radical Resection in Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC): Preliminary Analysis of a Prospective， Multi-center， Single-Arm Study， APPLE 2021.
7.Chen J， Lu L， Wen T F， et al. 945P Adjuvant lenvatinib in combination with TACE for hepatocellular carcinoma patients with high risk of postoperative relapse (LANCE): Updated results from a multi-center prospective cohort study[J]. Annals of Oncology， 2021， 32(S5): S824-S825.
专家简介
孙惠川教授
复旦大学肝癌研究所副所长
复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任
中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会 副主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会常委
中国医师协会肝脏外科学组秘书
上海市肿瘤靶分子学会副主任委员
上海市优秀学术带头人、上海市领军人才
国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019版撰写专家委员会秘书长
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