前言：在肺癌领域，ALK融合是仅次于EGFR突变的第二大通路，与EGFR通路一样，目前亦形成三代同堂局面。一代药物克唑替尼率先获得批准，在经过10-12个月的疾病控制后，疾病往往发生进展。新一代ALK-TKI类药物包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼及洛拉替尼等，均已经获得批准在克唑替尼耐药后的患者中的应用。近期，另外一款针对ALK/ROS1通路的靶向治疗药物——WX0593，后线治疗ALK阳性患者的数据对外公布，为方便临床医生学习查阅，现将相关循证医学数据进行总结及比较。

 

 

研究背景：3%-7%的非小细胞肺癌患者携带ALK基因融合，克唑替尼是第一款针对ALK基因融合的靶向治疗药物，可显著改善患者预后，但多数患者经过1年的PFS后，可因耐药而导致治疗失败，原因之一是该药没有足够的入脑能力。第二代ALK-TKI类药物包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼等，治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者ORR为33.3%-56%，中位PFS从6个月到17个月不等。WX0593是一款新型、高选择性ALK/ROS1抑制剂，临床前研究显示，该药可以抑制克唑替尼耐药的细胞株增殖。在I期临床研究中，该药针对克唑替尼耐药的患者，展示了良好的抗肿瘤活性。在剂量爬坡和队列拓展阶段，其ORR分别为63.0%和58.2%，该药后续推荐给药剂量为60 mg口服，每日一次，7天导入后无不良反应的患者爬坡至180 mg，口服，每日一次。本研究旨在报道这一单臂、II期临床研究结果，以探索该药治疗ALK阳性、克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项单臂、II期临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者携带ALK基因融合且接受克唑替尼治疗后耐药，检测方法包括IHC、PCR、实时定量PCR以及NGS等。PS评分0~2分，无症状脑转移或症状稳定的脑转移患者允许入组，符合入组标准的患者接受标准剂量的研究药物治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。若患者出现不良反应，则允许进一步降低至120 mg或90 mg治疗，若降到90 mg后，患者仍不可耐受，则永久性终止药物治疗。本研究主要终点为ORR、DCR、PFS及OS等。

 

研究结果：从2019年8月至2020年10月，共计183例患者筛查，最终146例患者入组，全组患者中位年龄52.4岁，28.8%的患者PS评分0分，入组时61.6%的患者存在脑转移，22%的患者既往接受过放疗，42例患者脑转移病灶为可测量病灶，前线有38.4%的患者接受化疗。接受克唑替尼治疗时，分别有0.7%和61.0%的患者疗效评估为CR和PR。

 

疗效：最终，研究者评估的ORR为69.9%，95%CI 61.7%-77.2%，95%置信区间下限超过预设的40%的水准，因此，研究达到主要研究终点。基线无脑转移和有脑转移的患者，ORR分别为80%和63%；既往接受过放疗和未接受过放疗的患者，系统ORR分别为69%和45%。研究者评估的ORR和DCR分别为63.0%和94.5%。独立评审委员会评估的中位DOR、中位PFS及中位至疾病进展时间分别为14.4个月、19.8个月和未达到。42例颅内病灶可测量的患者，颅内ORR为64%。全组患者的OS数据尚不成熟，12个月及24个月的OS率分别为85.2%和57.9%。

 

患者的瀑布图

 

安全性：全组有93.2%的患者出现治疗相关任何级别不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率为30.8%，分别有14.4%和11.0%的患者因治疗相关不良反应而导致治疗中断及剂量降低。最常见的导致剂量降低的原因为AST升高(2.7%)和皮疹(2.1%)。2.7%的患者因治疗相关不良反应导致永久性终止治疗。

 

患者的安全性数据

 

研究结论：在这项研究中，WX0593针对ALK融合阳性且克唑替尼耐药的转移性非小细胞肺癌患者显示了良好的疗效及可管理的安全性，代表了这部分患者的治疗选择。

 

目前，包括二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼及三代ALK-TKI类药物洛拉替尼均已经获得批准在临床应用。笔者就相关研究数据进行汇总，以方便临床医生查阅。

 

阿来替尼：阿来替尼后线应用的临床研究数据包括了两项单臂临床研究和一项随机对照研究。从这三项研究数据看，阿来替尼治疗克唑替尼耐药的患者，ORR分别为50.6%、49%和48%；中位PFS分别为10.9个月、8.9个月和8.1个月。

 

在名为ALUR研究的III期随机对照研究中，研究者纳入既往接受克唑替尼治疗以及含铂双药化疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，按照2:1的比例随机分为阿来替尼600mg，口服，每日两次或化疗(培美曲赛500 mg/m2或多西他赛75 mg/m2，每三周一次)，结果发现，研究者评估的中位PFS分别为10.9个月和1.4个月，HR=0.20，ORR分别为50.6%和2.5%。两组中位OS分别为27.8个月和未达到。在另一项单臂临床研究中，研究者纳入既往接受克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者给予600mg，口服，每日两次的阿来替尼治疗，在纳入的138例患者中，全组患者ORR为49%，中位PFS为8.9个月，颅内ORR为57%，颅内DOR为10.3个月。第三项单臂临床研究共纳入87例接受克唑替尼治疗后进展的患者，治疗剂量同样为600mg，口服，每日两次。全组ORR为48%，中位PFS为8.1个月。

 

阿来替尼后线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效

 

塞瑞替尼：奠定塞瑞替尼在ALK阳性NSCL患者中的标准治疗地位的研究为ASCEND-5研究。该研究纳入既往接受过克唑替尼及含铂双药治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC患者。两组分别接受塞瑞替尼750 mg，空腹每日一次或化疗(培美曲赛500 mg/m2或多西他赛75 mg/m2)，结果发现，两组中位PFS分别为5.4个月和1.6个月，两组ORR分别为39.1%和6.9%。

 

赛瑞替尼后线治疗ALK阳性患者的PFS

 

布格替尼：布格替尼后线治疗的关键数据来自于一项双队列研究。研究纳入克唑替尼耐药且ALK阳性的NSCLC患者。根据患者治疗模式分为两个队列：队列A为90mg，口服，每日一次的布格替尼治疗；队列B为90mg，口服，每日一次，7天后爬坡至180mg，口服，每日一次的布格替尼治疗。队列A和队列B分别入组112例和110例患者，两组ORR分别为45%和54%，研究者评估的中位PFS分别为9.2个月和12.9个月。目前临床诊疗过程中，布格替尼采用的是队列B的给药方式，即ORR和中位PFS分别为54%和12.9个月。

 

布格替尼治疗克唑替尼耐药患者的瀑布图

 

恩沙替尼：该药后线治疗ALK阳性且克唑替尼耐药的患者数据来自于一项开放标签、II期、单臂临床研究，该研究纳入接受克唑替尼治疗后耐药且既往治疗手段不超过3种的NSCLC患者，给予恩沙替尼225mg，口服，每日一次的治疗。数据分析发现，独立评审委员会评估的ORR为52%，中位PFS为9.6个月，颅内ORR为70%。

 

恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者

 

洛拉替尼：在中国人群中，洛拉替尼的获批来自一项双队列研究。队列1纳入既往仅接受克唑替尼治疗的患者；队列2纳入既往接受过二代ALK-TKI±克唑替尼治疗的患者。队列1入组67，ORR为70.1%，中位PFS目前尚未达到，36例基线有脑转移的患者，ORR为80.6%。

 

洛拉替尼治疗克唑替尼耐药的患者

 

从目前的研究数据看，针对ALK阳性且克唑替尼耐药的患者，三代药物洛拉替尼取得了相对更为优异的数据；而在二代药物中，布格替尼的PFS在数值上更长，尤其是其更新后的数据，中位PFS已经达到16个月左右。当然，目前二代药物之间、二代与三代药物之间并未开展头对头比较，尚无法得出确认性结论。目前，布格替尼与阿来替尼头对头比较的临床研究正在进行中，研究数据有望为这一临床治疗提供确认性结论。

 

▌参考文献：

DOI：10.1186/s12916-023-02738-5