前言：6月21日-22日，2019全国肺癌大会在沪隆重召开，在靶向治疗专场，中国人民解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授介绍了ALK通路研究进展，并在会后接受《肿瘤瞭望》采访，本文就刘教授的会议发言以及采访内容进行归纳总结。

 

刘晓晴教授

 

 

最新版NCCN指南针对晚期ALK融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗推荐有克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼及布加替尼；二线治疗选择有阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼和劳拉替尼。根据我国的药物可及性，CSCO指南目前推荐阿来替尼和克唑替尼作为一线的首要选择，色瑞替尼和阿来替尼为二线选择。

 

1. 一线选择，何去何从？综合考量，最佳决策！

 

在进行药物选择时，最重要的考量因素主要为临床研究中的PFS、ORR以及OS等数据。

 

PROFILE 1014研究提示克唑替尼一线治疗可为ALK阳性mNSCLC患者带来10.9个月PFS，ORR为74%，奠定了克唑替尼一线治疗的地位[1-3]。ASCEND 4研究提示色瑞替尼一线治疗ALK阳性mNSCLC患者的中位PFS为16.6个月，ORR为72.5%，较化疗下降45%的进展风险[4]。然而，ALEX研究中阿来替尼惊人的PFS另其余的ALK抑制剂黯然失色，研究者评估的中位PFS在阿来替尼组显著长于克唑替尼组(34.8个月 vs. 10.9个月; HR=0.43，95%CI 0.32~0.58)[5-7]。故事目前还没有结束，另有ALTA-1L研究中布加替尼一线治疗ALK阳性患者的中位PFS虽未成熟，但目前分析已经显示较克唑替尼更优异的效果[8]。另外，二代ALK抑制剂恩莎替尼在其I/II期临床试验中获得26.2个月的一线治疗PFS，ORR率可达80%，III期临床研究目前正在进行[9]。

 

综上，二代ALK抑制剂较一代药物显示出更好的疗效。三代ALK抑制剂劳拉替尼能否将一线地位夺回呢？在去年WCLC会议报道的研究中，劳拉替尼治疗组的ORR高达90%[10]，但生存数据尚未成熟，答案还未揭晓。

 

除了PFS、ORR以及OS等数据，ALK-TKI对于中枢神经系统（CNS）转移灶的效果以及药物安全性也是一线选择需要考量的重要因素。相较于克唑替尼，二代ALK-TKI对脑转移灶有较好的治疗活性。阿来替尼使CNS转移患者获得高达81%的客观缓解率；在ALESIA研究中， CNS患者的ORR可达94.1%。色瑞替尼在CNS转移患者中的ORR为72.7%；布加替尼的ORR为78%，这些都优于克唑替尼的50%[3，7，9，11]。此外，第三代ALK抑制剂劳拉替尼的脂溶性增加，可促进CNS药物暴露，有更好的CNS控制作用。

 

2. ALK-TKI序贯治疗，如何做到细化、精准化管理！

 

不管如何选择药物，最终保证患者的生存质量以及生存时间才是我们的最终目的。目前，关于二代或三代ALK抑制剂的临床试验的最终OS结果还没有展现出来，PROFILE 1014临床试验结果提示，患者的中位总生存可达到49.5个月。一项法国回顾性IFCT-1302研究提示，ALK阳性患者多代TKI治疗的总生存可达89.6个月[12]，这是多个ALK-TKIs前仆后继、共同努力的结果，那么这又呈现了一道难题，如何合理序贯使用已有的ALK抑制剂呢？

 

一代克唑替尼治疗耐药后，后续不加选择序贯ALK抑制剂的效果差强人意，总体ORR为39-83%不等，中位PFS为5.7-13.4个月。色瑞替尼治疗阿来替尼难治患者的中位PFS为3.7个月，布加替尼序贯阿来替尼治疗的后续PFS为4.4个月，劳拉替尼的II期临床研究提示，其可为二代ALK抑制剂失败后的患者带来获益，ORR为37.5-40.3%。来自于法国多中心回顾性非干预研究的BRIGALK研究提示，布加替尼在既往接受包括克唑替尼在内≥2种ALK抑制剂的患者中，其中位PFS可有6.6个月，OS为17.2个月，自患者确诊为NSCLC开始的总生存可达75.3个月[13]。此外，在恩莎替尼针对克唑替尼耐药ALK阳性患者的国内II期研究中，中位PFS为9.6个月，总体人群ORR为48.7%， CNS转移患者的ORR为66.7%。

 

为了把现有的ALK抑制剂用好用妙，不仅需要在治疗前明确患者的伴随突变及融合类型，还要明确其后续的耐药机制，了解耐药后治疗的研究结果，耐药后下一步怎么治疗。ALK抑制剂的获得性耐药机制主要分为ALK依赖的耐药机制以及ALK不依赖的耐药机制[14]。前者主要包括ALK耐药突变、基因拷贝数增加；后者包括组内旁路激活（其他驱动基因）、组织学转化和表型改变等。

 

克唑替尼耐药的患者有多种ALK-TKI的选择，G1202突变是二代ALK-TKI最常见的耐药突变，从临床研究结果看，劳拉替尼对这个位点有较好的抑制效果，F1174耐药突变的患者可选择阿来替尼和劳拉替尼， I1171突变患者可选色瑞替尼和劳拉替尼。《新英格兰医学杂志》在2016年报道的一项研究[15]发现，克唑替尼耐药的患者使用第2代、3代ALK抑制剂治疗后，产生耐药新突变，ALK耐药突变L1198F的患者对克唑替尼复敏（如下图所示）。具有不同结构的ALK-TKI，可对序贯治疗中的不同时间的节点发生的耐药位点产生作用，对于所有的病人来说，最佳的TKI用药顺序是不一样的。

 

 

总之，ALK-TKI序贯治疗如何细化、精准化仍需更多更大的临床试验来证实，其中重要的是要明确伴随突变状况与耐药机制，以及后续治疗选择。

 

综上，ALK-TKI的选择需考量众多因素，包括临床试验中的疗效，包括ORR、PFS和OS，以及安全性和对生活质量的影响，药物可及性和药物经济学，证据级别以及批准的适应症等基础因素，需要综合其针对的融合变异和突变类型，治疗CNS转移的效果等因素，考虑该TKI耐药后的分子机制及耐药后治疗的研究结果，尽量做到更精细化管理[16-18]。

 

3. ALK阳性晚期NSCLC治疗：未来展望

 

ALK-TKI的研发争奇斗艳，群雄逐鹿，一代胜过一代；

 

临床中选择TKI应多因素考量，科学管理，实现患者获益最大化；

 

ALK-TKI耐药后的治疗，应合理排兵布阵，实现精准和细化用药；

 

此外，联合治疗策略也是ALK阳性患者全程管理中不可或缺的法宝，未来应继续探索ALK-TKI与放疗、化疗、免疫、抗血管生成等治疗的联合应用！

 

ALK阳性mNSCLC患者一线治疗有多个选择，您认为一线用药应该考虑哪些因素？

 

刘晓晴教授：这是一个非常好的问题，我们在选择药物时候，一般关注药物疗效、安全性、可及性以及在目前国情下药物经济学，是否纳入医保等问题。在选择ALK-TKI时候，我们所关注的是以下几个方面：短期缓解率、PFS以及OS等疗效情况，靶向药物的不良反应以及血脑屏障穿透能力。这些基本因素可能会影响患者一线治疗的选择。在后线治疗中，选择药物还要考虑上一个用药的耐药机制。

 

治疗前是否有必要明确融合类型、丰度以及伴随突变等信息？

 

刘晓晴教授：这是有必要的。根据目前的研究结果，ALK不同融合类型以及变异体与ALK抑制剂的效果有关，虽然这些发现是来自小样本回顾性研究，还未经前瞻性研究结果验证。另外一方面，利用临床标本检测ALK基因突变丰度、伴随基因的突变状况，或能预测ALK-TKI的疗效以及后续耐药。

 

从精准医学的角度出发，我们希望在治疗前明确ALK融合类型、丰度以及伴随突变等信息。但是，从真实的临床实践出发，我们还做不到这样完美，现实中我们只需要采用标准的ALK基因检测方法（Ventana、PCR或FISH）来检测患者是否ALK阳性，然后根据指南为ALK阳性患者推荐ALK抑制剂。

 

存在脑转移和不存在脑转移的mNSCLC患者是否需要区别对待？

 

刘晓晴教授：肯定需要区别对待，脑转移出现的形式有单发或多发、有症状或无症状，不同的脑转移类型也需要区别对待。对于驱动基因阳性患者，尤其是ALK阳性患者，若伴随单发或多发无症状脑转移，仍然可以先选择单纯TKI治疗，初始治疗无须放疗介入。若患者合并有症状的脑转移，应在全身治疗或靶向治疗的基础上给予局部处理，比如全脑放疗或立体定向照射治疗。

 

参考文献 

1. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77. doi: 10.1056/NEJMoa1408440.

2. Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2251-2258. doi: 10.1200/JCO.2017.77.4794. Epub 2018 May 16.

3. Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2858-65. doi: 10.1200/JCO.2015.63.5888. Epub 2016 Mar 28.

4. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised， open-label， phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30123-X. Epub 2017 Jan 24.

5. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795. Epub 2017 Jun 6.

6. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):437-446. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30053-0. Epub 2019 Apr 10.

7. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Ann Oncol. 2018 Nov 1;29(11):2214-2222. doi: 10.1093/annonc/mdy405.

8. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2027-2039. doi: 10.1056/NEJMoa1810171. Epub 2018 Sep 25.

9. Ensartinib (X-396) in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II， Multicenter Study. Clin Cancer Res. 2018 Jun 15;24(12):2771-2779. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2398. Epub 2018 Mar 21.

10. ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jun 1;37(16):1370-1379. doi: 10.1200/JCO.18.02236. Epub 2019 Mar 20.

11. First-line treatment of advanced non-small cell lung cancer with ALK rearrangement: state of the art and future development. Expert Rev Respir Med. 2019 Mar 28:1-7. doi: 10.1080/17476348.2019.1600824. [Epub ahead of print]

12.  Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget. 2017 Mar 28;8(13):21903-21917. doi: 10.18632/oncotarget.15746.

13. Leora Horn.Sequencing the ALK Tyrosine Kinase Inhibitors.2019 ASCO.

14. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133. Epub 2016 Jul 18.

15. N Engl J  Med. 2016 Jan  7; 374(1): 54-61.

16.  Non Small Cell Lung Cancer. NCCN guideline Version 4. 2019.

17. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2018 版.

18. 中国临床肿瘤学会肺癌诊疗指南(2018版)更新解读.

 

专家简介

 

刘晓晴教授

 

解放军总医院第五医学中心 肺部肿瘤科 主任医师、教授，博士生导师。

 

CSCO理事会理事；CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会委员；精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员；中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员；中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委；中国抗癌协会化疗专业委员会委员；中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员；中央军委保健专家等。参与国家卫计委《原发性肺癌诊疗规范》， 中华医学会《肺癌临床诊疗指南》 《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识》，《中国肺癌脑转移诊治专家共识》， 《二代测序（NGS）技术应用于临床肿瘤精准医学诊断的共识》等指南的制定。