由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会于4月21～22日在广州举行。辽宁省肿瘤医院孙涛教授在肿瘤心脏病学专场介绍了2023版CSCO指南关于化疗及免疫治疗心脏毒性的更新情况。会后《肿瘤瞭望》特邀采访了孙涛教授，就抗肿瘤药物引起的心脏毒性特点、本次指南更新重点、个体化治疗方案及预防等方面进行了精彩分享。
编者按：由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会于4月21～22日在广州举行。辽宁省肿瘤医院孙涛教授在肿瘤心脏病学专场介绍了2023版CSCO指南关于化疗及免疫治疗心脏毒性的更新情况。会后《肿瘤瞭望》特邀采访了孙涛教授，就抗肿瘤药物引起的心脏毒性特点、本次指南更新重点、个体化治疗方案及预防等方面进行了精彩分享。
01
《肿瘤瞭望》：您认为在肿瘤治疗过程中，传统化疗药物和免疫药物为何会引起心脏毒性，有何特点？
孙涛教授：抗肿瘤药物的心脏毒性源于其脱靶效应。通常认为，传统化疗药物会造成心肌细胞丢失，继而导致不可逆的心脏损害，并且这种心脏损害具有药物剂量依赖性等特点。最为典型的例子为蒽环类药物，即使在停药后，患者也可能出现慢性扩张性心肌病。而单抗类药物或小分子激酶抑制剂则会影响细胞信号通路，继而损害心脏能量代谢并损伤耐受能力。而当蒽环类药物与曲妥珠单抗联用时，心脏毒性会显著增强。
02
《肿瘤瞭望》：与上一版本相比，本次指南在化疗及免疫治疗引起的心脏毒性方面有哪些重要更新？
孙涛教授：蒽环类化疗药物心血管毒性的一级预防新增他汀类药物使用。其推荐依据主要是基于2021年发表的一项研究[1]。该研究在2007年至2017年期间，对加拿大安大略省的接受蒽环类药物或曲妥珠单抗治疗的患者，同时年龄≥66岁且无心力衰竭（HF）病史的新诊断早期乳腺癌女性进行了回顾性队列分析。对接受蒽环类药物治疗的女性根据他汀类药物的使用情况进行1:1倾向性评分匹配，使用他汀类药物患者的5年HF住院累积发生率为1.2%（95%CI：0.5～2.6），未使用的患者为2.9%（95%CI：1.7～4.，P=0.01）。研究表明，使用他汀类药物组因HF住院或急诊的累积发生率明显低于未使用组。在蒽环类药物队列中，与他汀类药物相关的病因特异性危险比为0.45（95%CI：0.24～0.85，P=0.01）。
△蒽环类药物治疗的女性因HF住院或急诊的累积发生率
另外新增“治疗类型为所有”的预防措施“积极处理心血管风险因素”，证据级别为C，推荐等级为I级。免疫治疗心脏毒性的处理原则G1中新增“II级推荐：建议所有疑似ICIs相关心肌炎的患者中断ICIs治疗”；G2中将原I级推荐“心内膜活检”删除，II级推荐新增“无创检查无法确诊的患者可考虑心内科活检”；G3/G4中的I级推荐中详细描述了激素治疗策略：“立即给予甲泼尼龙冲击治疗500~1000mg/d，持续3d，心功能恢复至基线后改为甲泼尼龙（1mg/kg/d），此后缓慢减量至少4~6周后停药（必要时6~8周）”，新增II级推荐“无创检查无法确诊的患者可考虑心内膜活检”。免疫治疗心脏毒性及机制中“新增CAR-T治疗”和“免疫检查点抑制剂”的监测方案。
03
《肿瘤瞭望》：如果不幸出现化疗及免疫治疗引起的心脏毒性，如何进行个体化治疗？
孙涛教授：抗肿瘤治疗包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗及放射治疗等，这些方案均可能引起心血管毒性。对于接受抗肿瘤治疗的患者而言，往往会出现心血管并发症，如心肌功能不全或心力衰竭、心律失常、冠状动脉疾病、血栓栓塞性疾病等；并且随着肿瘤治疗时间的延长，心脏毒性会逐渐显现。目前已证实，心脏保护剂——右丙亚胺可显著减少蒽环类抗肿瘤药物化疗相关心脏毒性的发生风险。有研究表明，右丙亚胺可以抑制拓扑异构酶Ⅱβ介导的DNA双链断裂，并减轻蒽环类药物所致的线粒体功能障碍，达到保护心肌的目的。
免疫检查点抑制剂（ICIs）相关心肌炎的最佳治疗方案尚缺乏高级别循证医学证据，国内外已发布的多部指南均基于小样本回顾性研究和病例报道。ICIs心脏毒性的管理包括心脏毒性的诊断和分级、免疫抑制治疗以及个体化对症治疗。由于ICIs相关心肌炎可能导致危及生命的恶性心律失常或合并HF的暴发性心肌炎，建议所有可疑及确诊的所有级别心肌炎均暂停ICIs治疗，并启动肿瘤心脏病团队多学科会诊制定个体化治疗方案。≥2级心脏毒性应停用ICIs，同时尽早启动高剂量糖皮质激素治疗，加强心脏症状管理，激素难治性患者必要时加用免疫抑制剂；3~4级需永久停用ICIs，进行重症监护和生命支持。
尽早使用糖皮质激素是ICIs相关心肌炎治疗成功的关键，可降低主要心血管不良事件发生率并改善预后。严重心肌炎患者如果糖皮质激素治疗24h无缓解，应尽早考虑使用免疫抑制剂如英夫利昔单抗、他克莫司、霉酚酸酯，以及抗胸腺细胞球蛋白、免疫球蛋白和血浆置换，可降低重症患者死亡风险，中重度合并心力衰竭者避免使用英夫利昔单抗。
04
《肿瘤瞭望》：我们都希望患者在肿瘤治疗期间能够尽量避免心脏毒性的出现，您认为应该如何做好一级预防？
孙涛教授：心血管（CV）毒性风险是一个动态变量，建议对所有接受潜在CV毒性抗肿瘤治疗的患者进行基线CV风险评估，有助于肿瘤学团队在制定抗肿瘤方案时考虑到CV风险，方便对患者进行CV风险教育，并促进CV监测和随访策略的个性化诊治措施。将肿瘤患者的心血管生物学特点转化为临床诊断及管理的工具，共同改善肿瘤及心血管疾病的结局。
对于蒽环类化疗药物，可通过限制/降低药物累积剂量、改变给药方式、改变剂型、应用心脏保护药物等措施，预防CV毒性。累积蒽环类药物剂量是心脏毒性的准确有力的预测指标，但是限制累积剂量有可能影响到抗肿瘤治疗效果，且由于个体基因差异，蒽环类药物没有绝对的“安全剂量”。因此，改变蒽环类药物给药方式、改变剂型（脂质体包裹）、使用心脏保护药物（右雷佐生）等手段都可能是很好的预防措施。由于蒽环类药物的心脏毒性与血浆峰值浓度有关，所以改变给药方式如持续静脉输注（持续48~96小时）能够降低成人肿瘤患者的血浆峰值浓度。紫杉醇可减少蒽环类药物的清除，增加其心脏毒性风险，因此建议联用时蒽环类药物先于紫杉醇输注，分开输注，阿霉素的累积剂量不超过360 mg/m2。
对于氟尿嘧啶类化疗药物，可以通过非氟尿嘧啶类药物替代治疗、应用心脏保护药物（钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物）等，预防其心血管毒性。雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，不经双氢嘧啶脱氢酶代谢，减少了心脏毒性代谢产物积累。ARCTIC研究回顾分析了42例因5-FU心脏毒性换用雷替曲塞的结直肠癌患者[2]，发现再次给予氟尿嘧啶类药物后，即使预防性抗心绞痛治疗心脏毒性再发率仍达20%，而雷替曲塞替代治疗者（单药或联合化疗）心脏毒性再发率为0%。因此，优先推荐使用非氟尿嘧啶类药物替代治疗。钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物预防氟尿嘧啶类药物仍具有争议，一些个案报道显示可能有一定获益，但缺乏前瞻性随机对照临床研究。
▽ARCTIC研究中的初次心脏事件
随着对心脏毒性的机制的深入研究和理解，目前可以在开始治疗前预测可能发生的心脏毒性及其临床表现，并制定防治措施；但药物引起心脏毒性的作用机制仍待进一步阐明，未来应在明确心脏毒性作用机制和预防减少心脏毒性发生等方面进一步展开探索。
孙涛教授
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国医科大学博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百层次人才”
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员
▌参考文献：
1.Abdel‐Qadir H，Bobrowski D，Zhou L，et al.Statin Exposure and Risk of Heart Failure After Anthracycline‐or Trastuzumab‐Based Chemotherapy for Early Breast Cancer:A Propensity Score?Matched Cohort Study[J].Journal of the American Heart Association，2021，10(2):e018393.
2.Ransom D，Wilson K，Fournier M，et al.Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study:an audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines[J].Annals of oncology，2014，25(1):117-121.
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