编者按：急性T淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）为T系前体细胞恶性转化所致的一组异质性极强的血液系统恶性肿瘤，与B前体细胞急性淋巴细胞白血病（B cell precursor ALL，BCP-ALL）在临床特征、细胞遗传学、分子生物学及相关信号传导路径异常等方面具有显著差异。T-ALL在儿童和成人ALL中分别占10%~15%和20%~25%，成人T-ALL由于原发化疗耐药以及早期复发等原因致预后不良，5年无事件生存率仅为20%~50%。目前T-ALL的治疗仍缺乏有效的靶向药物和免疫治疗策略，移植后复发是T-ALL患者面临的主要挑战。2023年4月23~26日，第49届欧洲骨髓移植年会（EBMT2023）于法国巴黎隆重召开，会上河北燕达陆道培医院曹星玉教授报告了一项临床研究（大会摘要号：351），结果提示采用西达本胺维持治疗可能改善T-ALL患者在异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后的生存。本刊特邀请曹星玉教授对该研究进行了深入解读和分析，现整理如下。

 

 

 

Allo-HSCT后的复发是T-ALL患者面临的主要挑战。在T-ALL中，表观遗传学异常很常见，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）1和HDAC4在T-ALL患者的肿瘤细胞中与正常骨髓样本比较经常呈过度表达。西达本胺（Chidamide）是一种HDAC抑制剂，不仅具有抗肿瘤活性，且能够增强免疫细胞介导的抗肿瘤细胞的细胞毒性，该药已于2014年在中国获批上市。因此，西达本胺有可能通过移植物抗白血病作用来降低T-ALL在allo-HSCT后的复发率。我们通过该项研究探讨了T-ALL患者在allo-HSCT后，采用西达本胺维持治疗的安全性和有效性，希望通过降低T-ALL患者移植后的复发来提高生存率。

 

我们回顾性分析了从2017年6月到2020年5月期间，在河北燕达陆道培医院接受allo-HSCT的共12名T-ALL患者，所有患者均在移植后接受了西达本胺维持治疗。分析患者的生存情况和用药期间的不良事件。当患者满足以下条件时：1）移植前为完全缓解（CR）状态；2）移植后造血恢复且微小残留病（MRD）阴性，开始给予西达本胺。

 

 

12名患者中1名为女性（8.3%），患者的中位年龄为14岁（范围：7-37岁）。5名患者（41.7%）的融合基因呈阳性，包括1例（8.3%）为P2RY8-CRLF2，1例（8.3%）为SET-CAN，3例（25%）为STIL-TAL1融合基因阳性。在接受allo-HSCT前，1名患者（8.3%）处于MRD阳性状态。其他11人（91.7%）为MRD阴性。

 

最终，9名患者（75%）接受了单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT），另外3名（25%）接受了同胞相合HSCT。所有患者均采用全身照射（TBI）的预处理方案。中性粒细胞和血小板植活的中位时间为12天（11-19天）和12天（7-37天）。移植后，开始服用西达本胺的中位时间为183天（范围：30-532天）。西达本胺的剂量根据病人的体重、造血恢复情况等确定。西达本胺的剂量从每周一次5 mg到每周两次，每次15 mg。西达本胺治疗持续的中位时间为358天（范围：74-762天）。

 

结果显示，患者中最常见的不良事件是血细胞减少。患者6个月的累积复发率（RI）为8.3%（95%CI：1.3%-54.4%），1年、2年和5年的RI分别为16.7%（95%CI：4.7%-59.1%）、25%（95%CI：9.4%-66.6%）和25%（95%CI：9.4%-66.6%）；所有患者的2年总生存率（OS）为83.3%（95%CI：58.2%-98.1%），5年的OS为66.7%（95%CI：38.8%-89.3%）；移植后两年复发率进入平台期。2年和5年的无白血病生存率（LFS）为66.7%（95%CI：38.8-89.3%），见图1。

 

图1.T-ALL患者的allo-HSCT后西达本胺维持治疗的RI、OS及LFS

 

分析显示，SET-CAN和STIL-TAL1融合基因均是T-ALL预后不良的指标。2名STIL-TAL1的患者直到最后一次随访仍为无病存活。SET-CAN患者在移植后第389天复发。共4名患者死亡，死亡原因分别为弥漫性肺泡出血（n=1）和复发（n=3）。

 

 

我们的初步研究表明，西达本胺作为T-ALL患者的allo-HSCT后的维持治疗是安全的，并没有增加不良事件的发生率。并且，研究结果提示西达本胺有可能改善T-ALL患者在Allo-HSCT后的生存，鉴于入选的队列较小，需要进行长期的生存和增加病例数。鉴于研究结果显示6个月后的RI增加，以及移植后2年的RI进入平台期，因此我们建议在T-ALL患者移植后6个月内开始使用西达本胺，维持时间持续到移植后2年。而作为移植后维持治疗，西达本胺的最佳剂量仍需进一步研究确定。

 

 

高危急性髓性白血病（AML）在allo-HSCT根据靶点不同，可以采用阿扎胞苷、地西他滨、索拉菲尼、吉瑞替尼等作为维持治疗来降低复发率。T-ALL占儿童ALL的10％～15％，占成人ALL的25％。来自于我们中心的数据显示，在T-ALL患者完全缓解的状态下行allo-HSCT，患者5年的RI在haplo-HSCT和同胞相合HSCT中分别为11.8%和16.1%，并且针对T-ALL患者移植后的复发，现有的治疗手段有限，患者预后极差。同时，由于临床上T-ALL的病例数相对少，因此关于T-ALL的研究远少于B-ALL。

 

采用移植后维持治疗降低T-ALL的复发率是重要干预方式。西达本胺是HDAC亚型选择性抑制剂，主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺有一定的免疫调节功能，并能够增加T-LBL/ALL细胞对化疗药物的敏感性。我们的研究结果初步显示了西达本胺用于移植后维持的安全性。而最佳剂量仍需要进一步的研究。

 

曹星玉

医学博士，主任医师，移植科医生

北京陆道培医院，河北燕达陆道培医院骨髓移植科主任（副院长级）

北京医学会血液学分会委员会委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员

河北省实验血液学会第一届造血干细胞应用专业委员会常务委员

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员