乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，HR+/HER2-乳腺癌为临床患者最常见的亚型，约占整体乳腺癌患者的70%。对于复发风险较高的早期HR+/HER2-乳腺癌患者，应尽早采取必要治疗手段来预防其复发和转移。monarchE研究是首个证实CDK4/6i强化治疗有效的Ⅲ期研究，去年SABCS报道了4年随访结果，此次SGBCC大会也报道了该研究结果，并在大会投票环节，专家就阿贝西利辅助治疗相关问题进行了投票讨论，《肿瘤瞭望》特邀monarchE研究的中国leading PI、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授对该项研究及SGBCC 2023和南北汇相关投票结果进行分析。
编者按：乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，HR+/HER2-乳腺癌为临床患者最常见的亚型，约占整体乳腺癌患者的70%。对于复发风险较高的早期HR+/HER2-乳腺癌患者，应尽早采取必要治疗手段来预防其复发和转移。monarchE研究是首个证实CDK4/6i强化治疗有效的Ⅲ期研究，去年SABCS报道了4年随访结果，此次SGBCC大会也报道了该研究结果，并在大会投票环节，专家就阿贝西利辅助治疗相关问题进行了投票讨论，《肿瘤瞭望》特邀monarchE研究的中国leading PI、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授对该项研究及SGBCC 2023和南北汇相关投票结果进行分析。
01
monarch E研究回顾
【P017】
阿贝西利+内分泌治疗（ET）用于HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危EBC：monarchE预设总生存期（OS）期中分析（IA）的结果，包括4年疗效结局
研究背景：阿贝西利（CDK4/6抑制剂）辅助治疗联合ET使HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌（EBC）患者（pts）的无浸润性疾病生存期（IDFS）和无远处复发生存（DRFS）获得了有临床意义的显著改善，该疗法已获批用于这些患者的辅助治疗。我们在本文中报告了计划在主要结局分析后2年发生的预设OS IA的疗效结局。
研究方法：患者被随机（1∶1）接受5～10年的ET±2年的阿贝西利辅助治疗。高危EBC为≥4个阳性腋窝淋巴结（ALN），或1～3个ALN且G3和/或肿瘤≥5 cm（队列1）；另一个队列在有组织样本的患者中集中评估增殖生物标志物Ki-67，包括1～3枚腋窝淋巴结阳性和中心实验室检测的Ki-67≥20%作为唯一的高危特征（队列2）。意向性治疗（ITT）人群包括队列1（5120例）和队列2（517例）。采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）。
研究结果：中位随访42个月后，所有患者均停用阿贝西利。IDFS和DRFS的数据表明了治疗之后的持续获益。ITT治疗人群中，阿贝西利+ET可显著降低33.6%的IDFS事件风险。IDFS的HR值为0.664（95%CI：0.578～0.762），DRFS的HR值为0.659（95%CI：0.567～0.767）。4年IDFS率从79.4%改善至85.8%（绝对差值6.4%），DRFS率从82.5%改善至88.4%（绝对差值5.9%）。与2年和3年IDFS率相比（绝对差异分别为2.8%和4.8%），曲线的持续分离与4年IDFS率的绝对获益增加相关。
虽然OS仍不成熟，但阿贝西利+ET组的死亡人数少于单纯ET治疗组（157[5.6%]vs.173[6.1%]，HR 0.929[95%CI：0.748～1.153]，P=0.503），这表明IDFS和DRFS的稳健获益开始转化为在数值上有利的OS HR。
如前所述，在队列1中，Ki-67指数≥20%与较差的预后相关，但无论Ki-67指数如何，均观察到类似的阿贝西利治疗效应。未观察到新的安全性信号。
研究结论：在HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危EBC患者中，阿贝西利+ET辅助治疗产生的有临床意义的获益持续至阿贝西利治疗完成后，使4年时的绝对IDFS和DRFS获益增加。虽然OS仍不成熟，但阿贝西利+ET组的死亡人数低于ET组，这提示一个有利于阿贝西利的生存信号正在出现。
02
专家点评
阿贝西利+ET治疗组患者4年获益仍然持续，且K-M曲线与单纯ET组差异越来越大
对于具有高危临床病理特征的早期乳腺癌患者来说，疾病复发（尤其是远处复发）仍然是常见且危及生命的并发症。在monarchE研究中位随访时间为42个月的预设总生存期中分析中，患者4年时的绝对IDFS和DRFS的Kaplan-Meier曲线持续分离，且患者4年的IDFS率从79.4%改善至85.8%（绝对差值6.4%），DRFS率从82.5%改善至88.4%（绝对差值5.9%）相较于2年和3年的IDFS率和DRFS率绝对改善幅度增加，提示患者治疗之后的持续获益。
在乳腺癌复发的患者中，大多数总生存事件与转移性疾病导致的死亡相关。在这项期中分析中，monarchE研究患者的OS数据仍不成熟，ITT人群中有330例死亡（占总死亡率的5.9%），结合之前的分析，单纯ET组因转移性疾病死亡人数较多，这改变了两组之间的OS差异。此次期中分析，与单纯ET组相比，阿贝西利+ET组的死亡人数较少，但尚不显著；阿贝西利+ET组中存在远处转移性疾病的患者数量较少，并可能进一步影响后续随访的OS差异。
无论患者Ki-67水平如何，接受阿贝西利治疗的患者均有获益
亚组分析结果继续表明，在预设的各亚组中，标准内分泌治疗中加用阿贝西利后，在IDFS和DRFS事件方面均有一致的治疗获益。值得注意的是，随着时间的推移，复发事件的累积使我们能够更精确地估计获益的大小，现在所有的HR估计都支持阿贝西利，即使在预后较好的亚组（即绝经后患者、G1或Ⅱ期肿瘤患者或Ki-67指数＜20%的患者）。
在队列1中，虽然原发肿瘤中Ki-67指数≥20%的患者预后较差，但在Ki-67低（＜20%）肿瘤和Ki-67高（≥20%）肿瘤中观察到阿贝西利治疗的相对效应大小相似，这提示无论Ki-67指数如何，阿贝西利均有获益。
队列2纳入了具有中危临床病理特征（1～3个ALN，G1或G2，T1或T2）的患者，仅有的高危因素是Ki-67≥20%。队列2的入组工作在本试验的较晚阶段开始，517例患者中仅有44起IDFS事件，因此数据仍不成熟。值得注意的是，这一小规模队列是探索性的，其本身并非旨在提供明确的疗效结果。然而，与ITT人群一致，在队列2中，阿贝西利+ET组的IDFS和DRFS事件数量少于单纯ET组。
在进行此项分析时，所有患者均已不再接受研究治疗，而安全性仍与阿贝西利治疗公认的安全性一致，对于高危早期乳腺癌患者，阿贝西利治疗产生的不良事件被认为是可控且可接受的。正如预期的那样，考虑到大多数阿贝西利治疗毒性发生在治疗的前几个月，因此与之前的分析相比，不良事件发生率的变化很小，并且没有额外的因不良事件而停药的情况。
阿贝西利辅助治疗的变迁和东西方差异
2020年SABCS大会上公布了monarchE研究中位随访19.1个月（Final iDFS）的分析结果。该研究达到预期主要终点，共有395例iDFS事件例数发生（预期为390例），具有统计学意义。ITT人群中，iDFS的主要结果分析显示，阿贝西利+ET治疗组与单纯ET治疗组相比，iDFS风险降低28.7%（HR=0.713，95%Cl：0.583～0.871），有统计学意义和临床意义的改善。2年iDFS率组间差异为3.0%（阿贝西利+ET组为92.3%，单纯ET组为89.3%）。
在3个月后召开的SGBCC 2021大会上，各位专家就“1～3个淋巴结阳性，G3或/和T3，或高Ki-67的ER+患者是否应该接受CDK4/6抑制剂阿贝西利辅助治疗（即monarchE入组条件）？”进行投票。当时投票结果显示，超半数专家否认符合高危复发风险的患者应该接受阿贝西利辅助治疗。而对“ER+/HER2-的乳腺癌患者，辅助治疗中Ki-67检测（联合其他预后标志物）是否应该被用来指导CDK4/6抑制剂的选择？”进行投票时，46.3%的专家认为辅助治疗中Ki-67检测应该被用来指导CDK4/6抑制剂的治疗选择。
而时隔两年，在monarchE研究随访4年数据结果公布的SGBCC 2023大会上，各位专家再次对“阿贝西利辅助治疗的推荐应该基于肿瘤分期、组织学特征，而不考虑Ki-67表达水平”进行投票时，77.27%的专家则认为这一观点是正确的。近期举行的“南北汇”上，我们也针对这个话题进行投票，结果显示中国专家对考虑与不考虑Ki-67的意见基本持平。但需要注意的是，国内批准的阿贝西利辅助治疗适应症尚未国际同步，因此国内专家目前还是不能忽略Ki-67表达水平。
另一方面，SGBCC专家还讨论了1/1 SLN宏转移患者是否需要腋窝分期以指导阿贝西利辅助治疗，44.44%的专家持否定意见，也有超过42%的专家认为进一步腋窝分期来决策或者直接选择阿贝西利辅助治疗。“南北汇”专家绝大多数不支持进行腋窝分期（见下图），当然我们的讨论前提是常规取3枚SLN以确保假阴性结果在可接受范围内，那么1/1 SLN和1/3 SLN是不可以相提并论的。
SGBCC和“南北汇”的投票体现了东西方的临床实践仍有一定的差异，我想在未来的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》修订过程中，也会参考monarchE研究的最新循证医学证据，以及国内外专家对阿贝西利辅助治疗相关争议问题的意见，而进行决策治疗。
参考文献
1、Howlader N，Altekruse S，Li C.US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status.J Natl Cancer Inst.2014;106(5).
2、Johnston S，et al.Abemaciclib plus endocrine therapy for HR+，HER2-，node-positive，high-risk early breast cancer:results from a pre-planned monarchE overall survival interim analysis，including 4-year efficacy outcomes.Cancer Res.2023;83(4 Suppl):GS1-09.
3、Nozawa，Kazuki et al.“Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive，HER2-negative，node-positive，high-risk，early breast cancer.”The Lancet.Oncology vol.24，3(2023):e103.doi:10.1016/S1470-2045(23)00014-1
4、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-expands-early-breast-cancer-indication-abemaciclib-endocrine-therapy
邵志敏教授
复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任
《中国癌症杂志》主编
首批教育部“长江学者计划”特聘教授
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员
京公网安备 11010502033352号