编者按：2023年1月19～21日，在旧金山隆重召开美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，中国知名学者黄镜教授带领的团队开展了一项靶向Claudin18.2抗体的临床研究，为晚期胃癌的精准治疗提供新的方向。该临床结果荣登壁报展示环节（摘要号798），在国际学术舞台上展示了中国研究者的成果和智慧。

 

由中国医学科学院肿瘤医院内科黄镜教授牵头开展的“评价重组人源化单克隆抗体MIL93注射液治疗局部晚期或转移性实体瘤的耐受性、安全性、药代动力学和初步疗效的I期临床研究”分为三个阶段（NCT04671875），其中第一阶段入组既往标准治疗失败的晚期实体瘤患者。该阶段的临床结果显示，MIL93应用于标准治疗失败的晚期胃癌患者有效率与同类药物相当、缓解期长，且安全性可控，为此类患者带来了新的希望。此外，本项研究第二阶段初治不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJAC）正在招募。

 

 

Claudin18.2属于紧密连接Claudins蛋白家族，Claudins的异常表达可导致上皮细胞、内皮细胞的结构破坏及功能受损，在多种上皮来源肿瘤的侵袭和转移中发挥重要致病作用。同时其表达具有高度特异性，在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，而在肿瘤中高表达于胃癌（~）、胰腺癌（60%）、卵巢、肺癌等组织，成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。

 

MIL93是一款由北京天广实生物技术股份有限公司自主研发的靶向Claudin18.2的重组人源化单克隆抗体，拟开发用于治疗Claudin18.2阳性胃癌、胰腺癌。MIL93的Fc段进行了改造，使其与NK细胞上表达的FcγR IIIa具有更高的亲和力，从而其抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用比同类候选药物明显增强（详见图1）。

 

图1 MIL93在体外ADCC及胃癌CDX模型的药理学研究

 

 

本研究第一阶段为单药剂量递增和扩展研究，入组18岁或以上的标准治疗失败的晚期实体瘤患者。在剂量递增阶段，评估了MIL93的6个剂量水平（0.3~30mg/kg）的耐受性。前2个剂量组采用加速滴定，随后采用传统的3+3设计。在剂量扩展阶段，Claudin18.2阳性肿瘤患者接受选定的推荐II期剂量（RP2D）。主要研究目的为MIL93的安全性、耐受性、以及初步疗效。6家研究中心共入组30例患者，MIL93的6个剂量组耐受性良好，未达到最大耐受剂量（MTD）。在单药剂量扩展研究中，9例患者以20mg/kg Q3W剂量治疗。

 

截至2022-12-15，27例患者（90%）出现至少一次治疗期不良事件（TEAE）。考虑到Claudin18.2在胃中的器官特异性表达，这些事件的发生频率与有无进行胃切除术密切相关。未进行胃切除术的患者出现更严重的不良事件（表1）。常见（≥20%）TEAE为恶心、呕吐、低白蛋白血症、贫血、食欲下降、低钠血症、天冬氨酸氨基转移酶升高、乏力、低钙血症、便秘。在≥20mg/kg剂量的14例G/GEJAC患者中，2例患者达到客观缓解，疾病控制率（DCR）达42.8%。

 

 

 

不可切除或转移性胃癌患者的治疗原则为系统性药物治疗，目前化疗仍是系统性药物治疗的基础。根据患者的生物标志物状况，HER2阳性患者通常采用化疗联合曲妥珠单抗治疗；而对于HER2阴性患者，可采取化疗联合PD-1抗体治疗，尤其是PD-L1联合阳性评分（CPS）为5或更高的患者。然而，晚期胃癌药物治疗的生存数据仍不尽人意，且对于HER2阴性、PD-L1 CPS＜5患者的一线治疗存在争议，有许多未被满足的临床需求。

 

在2023年ASCO GI会议上，公布了Claudin18.2单抗zolbetuximab治疗Claudin18.2阳性、HER-2阴性，局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌患者的三期临床研究SPOTLIGHT的具体数据，zolbetuximab联合mFOLFOX6与安慰剂联合mFOLFOX6相比，无进展生存和总生存均明显改善，达到了预设终点，为晚期胃癌的一线治疗提供了一种新的治疗选择。但是，SPOTLIGHT研究也给我们提出了新的问题。在疗效方面，zolbetuximab联合mFOLFOX6较化疗组中位PFS延长1.94个月，中位OS延长2.69个月，其疗效仍有优化的空间。另外，Claudin18.2特异性表达在正常的胃粘膜上，胃肠道反应等毒性管理也至关重要。在药物选择方面，对于PD-L1表达阳性且Claudin18.2阳性的胃癌患者，Claudin18.2抗体联合化疗或PD-1抗体联合化疗孰优孰劣尚缺乏数据。由于晚期胃癌患者的预后差，在一线治疗时通过更多潜在有效药物的联合治疗争取最大可能的疾病缓解，不失为一种可选的策略。未来，我们可以考虑联合化疗、针对Claudin18.2的靶向治疗和免疫疗法，目前有临床试验正在对此方案进行验证，而MIL93临床研究的后续阶段也设计了相应的队列。总之，Claudin18.2作为转移性胃癌治疗靶点的价值已经得到了三期临床研究的证实。MIL93作为一种新的、ADCC功能增强型的Claudin18.2单抗，非常有潜力在中高表达Claudin18.2的晚期胃癌患者中进一步提高疗效，期待MIL93联合CAPOX用于晚期胃癌一线治疗的数据公布！