▌病例作者：郑亮教授福建省肿瘤医院

▌点评专家：林小燕教授福建医科大学附属协和医院

 

摘要：胃癌侵袭性强，预后不良，晚期患者平均生存期小于1年，曲妥珠单抗极大的改善了HER2阳性晚期胃癌患者的生存。汉曲优作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例HER2阳性晚期胃癌脑转移的综合治疗，探讨了HER2阳性晚期胃癌患者的治疗选择。

 

 

患者：女，75岁

 

主诉：吞咽阻塞感1年。

 

婚育月经史：3-4/28-30日（经/周期）；绝经：55岁；

 

既往史：患者既往体健。无外伤、手术史。否认药物、食物过敏史。

 

家族史：否认家族性肿瘤病史及其他家族遗传性疾病史。

 

查体：ECOG评分1分，双侧锁骨上等浅表未及肿大淋巴结。腹平坦，未见胃肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张，腹肌软，无压痛、反跳痛，全腹未触及明显包块。肝区、肾区无叩痛。肝上界于右锁骨中线第5肋间叩及。肠鸣音约5次/分，未闻及气过水音及金属音。直肠指诊：肛周未见明显肿物，未触及外压性肿物。

 

▌外院资料

 

胃镜（2019-07-01）：距门齿38～45cm处贲门至胃底体四周见不规则新生物突出，占管腔全周，累及食管下段。

 

病理：（距门齿38～45cm）食管粘膜下见腺癌，HP-。

 

▌我院资料

 

颅脑MR：左侧额、枕叶脑转移瘤；

 

胸部CT：1、左锁骨区、左腋窝多发肿大淋巴结，考虑转移，建议随访，全腹CT：考虑食管胃交界癌累及胃周脂肪并腹腔腹膜后淋巴结多发转移（CT分期约T4aN3）。

 

IHC（H19-02530）：癌细胞示CerbB2（3+），PMS2 100%+，MLH1 100%+，MSH2 100%+，MSH6 100%+，PD-L1（-）。

 

图1.2019.7.5影像（基线评估）

 

诊断：食管胃交界腺癌腹腔、腹膜后、左腋窝、左锁骨区淋巴结转移脑转移（cT4aN3M1，IV期，HER2扩增，MSS，PD-L1-）

 

▌治疗经过

 

一线治疗：2019.7.12～10.24予FOLFOX方案（奥沙利铂110mg+左亚叶酸钙300mg+5-Fu 2.75）化疗8周期，曲妥珠单抗220mg靶向治疗7次。

 

局部放疗：2019.7.23～2019.8.7予脑转移灶调强放疗DT3900CGy/13F。

 

疗效评估：PR。

 

 

维持治疗：2019.11.6～2022.03.02予方案“卡培他滨+曲妥珠单抗q3w”维持治疗。

 

再次放疗：2020.06.04复查颅脑MR：原左侧额、枕叶脑转移瘤较前缩小，右侧颞叶新增转移瘤，于2020.6.15-6.26予脑转移灶调强放疗DT3000CGy/10F。

 

继续维持治疗：新增右侧颞叶脑转移灶，配合脑转移局部放疗，其余病灶好转，继续原方案全身治疗。

 

 

2021.5.18开始患者因经济原因改予汉曲优治疗至今，肿瘤进一步退缩，疗效评估PR。

 

▌病例小结

 

该例患者为胃癌脑转移。脑转移患者的抗HER2治疗一直存在着大分子单抗和小分子TKI之争。有研究显示，由于脑肿瘤部位的血脑屏障受损，通透性要高于正常脑组织，因此曲妥珠单抗可以透过血脑屏障到达病灶部位，尤其是一些接受过脑放疗的病人更是如此。对这例患者，初诊时即存在脑转移，选择了曲妥珠单抗+化疗作为一线治疗，配合脑部放疗，达到PR效果，而后新增脑转移灶，再次放疗，继续曲妥珠单抗治疗，仍达到PR效果，患者前期予赫赛汀，后期因经济原因改予汉曲优，肿瘤依然进一步控制，患者OS＞28个月。

 

 

胃癌是全球发病率较高的癌症之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年我国癌症新发病例和死亡病例中胃癌均居第三位^[1]。其中约15%～20%患者存在人表皮生长因子受体2（human epithelial receptor 2，HER2）过表达^[2]，HER2阳性胃癌侵袭性强、复发率高、预后不良。

 

曲妥珠单抗是一种人源化重组单克隆抗体，能选择性地与HER2胞外区结合，阻断其下游信号传导，下调HER2蛋白，激活肿瘤细胞凋亡信号。该抗体的另一个作用机制是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒间接抗肿瘤作用。TOGA^[3]Ⅲ期临床试验评估了曲妥珠单抗联合化疗与标准一线化疗方案的疗效和安全性。结果显示，曲妥珠单抗在中位总生存期（13.8个月vs11.1个月）、中位无进展生存期（6.7个月vs 5.5个月）、总有效率（47%vs 35%）等方面均有统计学意义的改善。基于这些结果，曲妥珠单抗联合化疗成为晚期HER2阳性胃癌一线治疗的金标准。

 

胃癌常见的转移方式为直接浸润、血行转移、淋巴转移、种植转移，最常见的脏器转移是肝脏，临床报道较多。但对于胃癌脑转移的病例很少见，York等回顾性数据显示胃癌脑转移比例约为0.7%^[4]。胃癌脑转移预后极差，中位生存时间在2-3个月左右^[4-5]。

 

本例报道为HER2阳性胃癌患者，初诊时已经出现脑转移。由于曲妥珠单抗是一个大分子单克隆抗体，其通过血脑屏障的能力有限，但一些学者认为如果发生肿瘤脑转移，脑肿瘤部位的血脑屏障受损，通透性要高于正常脑组织，因此曲妥珠单抗可以透过血脑屏障到达病灶部位，尤其是接受过脑放疗的患者。因此对于HER2阳性胃癌脑转移患者，推荐使用含曲妥珠单抗的抗HER2治疗方案，本例患者初诊即存在脑转移，选择了曲妥珠单抗+FOLFOX作为一线治疗，配合脑部放疗，达到PR效果后采用卡培他滨+曲妥珠单抗维持治疗，停药3个月新增脑转移灶，再次放疗，继续选用曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗，仍达到PR效果，获得了较好的疗效。

 

本案例中，患者因经济原因后续转换为曲妥珠单抗生物类似药汉曲优进行治疗，肿瘤进一步退缩，疗效评估PR，患者OS＞28个月。曲妥珠单抗生物类似药已得到国内外指南的用药推荐。2020年《中国生物类似药专家共识》认可生物类似药的临床替代^[6]。2022年CSCO-GC指南指出生物类似药可以作为曲妥珠单抗的合适替代^[7]。本案例也证实了汉曲优联合化疗在HER2阳性胃癌伴脑转移治疗上疗效显著，生物类似药与原研疗效等同，临床可以安心使用。

 

▌参考文献

 

[1]https：//publications.iarc.fr/586

 

[2]VAN CUTSEM E，BANG Y J，FENG-YI F，et al.HER2 screening data from ToGA:Targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J].Gastric Cancer，2015，18(3):476-484.

 

[3]Bang Y J，Cutsem E V，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer（ToGA）：a phase 3，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet，2010，376（9742）：687-697.

 

[4]York JE，Stringer J，Ajani JA，et a1．Gastric cancer and metastasis to the brain[J]．Ann Surg Oncol，1999，6(8)：771-776．

 

[5]Kasakura Y，Fujii M，Mochizuki F，et a1．C1inicopathological study of brain metastasis in gastric cancer patients[J]．Surg Today，2000，30(6)：485—490．

 

[6]中国生物类似药专家共识，2020

 

[7]中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南，2022