编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）已落下帷幕。在软组织肉瘤领域，III期JCOG0905显示MAP+IF用于术前反应不佳的骨肉瘤术后化疗并未能改善DFS；双免联合曲贝替定三药方案用于晚期平滑肌肉瘤一线治疗初步显示了良好的疗效和安全性；γ分泌酶抑制剂Nirogacestat用于治疗进展性硬纤维瘤的III期试验取得阳性结果。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授介绍和点评如下。

 

背景：以往高级别骨肉瘤II期临床研究NECO93J和95J表明，对于使用甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂（MAP）术前化疗反应不佳（PrRsp）的患者，使用异环磷酰胺（IF）（16 g/m2×6个疗程）可改善预后。III期JCOG0905随机对照试验探讨了在PrRsp患者（术后存活肿瘤细胞比例＞10%）中增加IF的有效性和安全性。

 

方法：入组患者为年龄≤50岁，可手术的四肢、肢带和胸壁高级别骨肉瘤（IIA、IIB、III期，UICC TNM第6版）。关键入组标准包括：术前完成2个MAP周期，随后完全切除原发肿瘤，术后接受1个周期的阿霉素和顺铂治疗且没有发生疾病进展；组织学疗效已知。PrRsp患者按照1:1随机分组：继续MAP或MAP+IF（15 g/m2×6个疗程）治疗。主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。假设MAP和MAP+IF的3年DFS率分别为50%和65%，计划样本量为100，单侧α为0.1，统计效能为0.7。

 

结果：2010年2月至2020年8月共入组287例患者，最终分别有51例和52例患者随机接受MAP或MAP+IF治疗。在2022年3月的第二次中期分析中，MAP的3年DFS率为64.3%（95%CI：49.4~75.8），MAP+IF为64.3%（49.3~75.8）（HR 1.05，95%CI：0.57~1.91）。MAP的3年OS率为86.5%（72.4~93.7），MAP+IF为78.8%（64.1~88.0）（HR 1.48，0.68~3.22）。两组均无治疗相关死亡。MAP+IF有9例患者因不良事件终止方案治疗，而MAP中没有。基于分析结果，JCOG的数据和安全监测委员会建议终止该研究，因为HR估计值高于预设的HR 1.0。

 

 

结论：来自JCOG0905的证据不支持在PrRsp患者中添加IF，即使总剂量为90 g/m2，高于EURAMOS-1 研究中60 g/m2的剂量。

 

 

骨肉瘤是儿童及年轻患者中一种常见的原发恶性肿瘤，MAP方案（顺铂，阿霉素，甲氨蝶呤）已成为一线治疗骨肉瘤的I类推荐方案，对于局限性肺转移的骨肉瘤患者可选择的新辅助治疗手段有限。INT-0133研究对比了MAP方案与MAP方案联合异环磷酰胺（MAP+IF）治疗非转移性可切除骨肉瘤的疗效，结果显示两组之间的6年EFS（63% vs. 64%）和OS（74% vs. 70%）没有差异，初步证明了使用MAP+IF在骨肉瘤新辅助中不具备生存获益优势。加入异环磷酰胺的疗效和安全性不断被探索，JCOG0905研究进一步证得出了由于不良事件增加，不支持在PrRsp患者中添加IF的结论。新辅助化疗的出现让骨肉瘤患者的5年OS率从20%上升至70%，有效降低复发和转移率，增加保肢率，临床上已形成新辅助化疗-外科手术-术后化疗的标准治疗模式，针对新辅助治疗更多可能也在积极探索中。

 

背景：最近报道了一项为期5年的I/II期研究（SAINT研究），其中II期研究扩充至101例。该研究入组患者包括了晚期平滑肌肉瘤（LMS）。假设肉瘤肿瘤在疾病发作时更具免疫原性，促进T细胞活化持久性的免疫检查点抑制剂作为一线治疗时最为有效，与肿瘤杀伤药物（如曲贝替定）可以一起消耗肿瘤微环境中的促生长巨噬细胞。

 

方法：此次分析主要来自101例晚期软组织肉瘤患者中的局晚期或不可切除LMS患者亚组，年龄≥18岁，且可通过RECISTv1.1评估。主要目标：评估剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；次要目标：评估治疗反应、PFS和OS以及不良事件的发生率。治疗方案：伊匹木单抗1.0mg/kg IV q12w，纳武利尤单抗3mg/kg IV q2w，曲贝替定1.2mg/m2 IV q3w。

 

结果：共有26例LMS患者，安全性分析（n=26）：13/26（50%）的患者发生＞3级TRAE，包括ALT升高5例，蜂窝织炎、AST升高、乏力2例、贫血各2例，血小板计数降低、白细胞减少、碱性磷酸酶升高1例、TSH降低、TSH升高、T4升高、CK升高各1例。没有脱发和心脏毒性的发生。MTD为1.2mg/m2。疗效分析：22/26（84.6%）例患者是有效的。在1期阶段，既往经过治疗的3例患者（100%）均达到SD；2期扩展阶段，19例既往未经治疗中，CR 2例，PR 4例，SD 11例，PD 2例。总体缓解率为31.6%，疾病控制率为89.5%。中位PFS为7.4个月（范围：1.2~33.6），中位OS为36.1个月（范围：1.6~45.8）；6个月PFS率为63.2%；6个月OS为89.5%。

 

 

结论：这些数据表明伊匹木单抗、纳武利尤单抗和曲贝替定一线联合治疗可能比标准的一线治疗更有效、更安全。计划进行2期随机试验以证实这些发现。

 

 

曲贝替定（Trabectedin）是第一个海洋来源的新型抗软组织肿瘤药物。2015年，曲贝替定获得 FDA 批准上市，用于接受过蒽环类药物治疗的患有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。在2022年6月ASCO会议上公布了SAINT研究（NCT03138161）初步结果，该研究探索了IPI、NIVO联合曲贝替定治疗晚期软组织肉瘤一线的疗效和安全性，在可进行疗效分析的88例患者中，总体反应率21.6%，疾病控制率87.5%，mPFS为7个月，mOS为14个月，此次ESMO再次公布了三药联合的数据，效果喜人，这可能与曲贝替定对免疫微环境中巨噬细胞的清除作用有关，可协同免疫治疗疗效。双免联合曲贝替定的组合方案或许可以一改LMS免疫治疗效果不理想的现状，使免疫联合化疗在晚期LMS治疗中迎来更多可能。

 

背景：DT是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，尚无已获批的系统治疗药物。Nirogacestat （Niro）是一种新型的口服γ分泌酶抑制剂（GSI），已在DT患者中显示出了抗肿瘤活性。

 

方法：DeFi是一项全球、III期、随机、双盲、安慰剂（pbo）对照试验，受试者是根据RECIST v1.1 （NCT03785964）确定的进展期DT成人患者。按目标肿瘤位置（腹内/腹外），142例受试者以1:1的比例随机分配至Niro（n=70）150 mg或安慰剂（n=72）每日两次。主要终点是每个盲态独立中心阅片的无进展生存期（PFS）。预设的次要终点是安全性、客观缓解率（ORR）和患者报告结局（PROs）。

 

结果：与安慰剂相比，Niro组的PFS有显著改善（HR 0.29，95%CI：0.15~0.55；P＜0.001）。Niro组与安慰剂相比，ORR显著改善（41% vs 8%；P＜0.001），中位缓解时间为5.6个月he 11.1个月。Niro的CR率为7%，而安慰剂为0%。与安慰剂相比，使用Niro早期和持续治疗中观察到所有预设PRO的统计学和临床指标均有显著改善（下表）。在niro治疗的不良事件中，95%为1/2级，最常见的是腹泻（84%）、恶心（54%）、疲劳（51%）、低磷血症（42%）和斑丘疹（32%）。75%（27/36）的育龄女性接受Niro治疗后出现卵巢功能障碍，其中20例（74%）得到缓解，包括11/11名由于任何原因停用了Niro的患者。

 

 

结论：Niro治疗具有统计学意义和临床意义的显著改善，包括PFS、ORR、症状负担、身体/角色功能，与健康相关的生活质量等方面。并且在患有进展性DT的成年人中具有可控的安全性。DeFi是迄今为止在DT中进行的最严格的随机对照试验，也是GSI药物在任何适应症中第一个获得阳性结果的III期试验。

 

进展性硬纤维瘤（DT）作为一种十分罕见的软组织肉瘤，还没有有效的治疗手段，激素治疗、NSAIDS、TKI、化疗等药物在一些小样本单中心的研究中证实有一定疗效。Niro是一种γ分泌酶抑制剂（GSI），基于在包含24名DT患者的I/II期研究中的数据，在2018年Niro已被FDA授予孤儿药资格并获得快色通道资格。2022年ESMO大会上公布的DeFi研究进一步探索了Niro这种新药针对进展性DT患者的疗效，显示达到主要终点，疾病进展风险下降71%。这一研究结果证实了Niro用于进展性DT显示出临床获益，有望作为这类罕见疾病的治疗选择。