新辅助放化疗是化疗高敏感肉瘤的标准治疗手段，目前也被推荐用于其他高复发风险的高级别肉瘤。近年来，一些新型的化疗药物，例如曲贝替定、艾立布林在某些特定类型的肉瘤亚型中表现出了较好的反应性；培唑帕尼、安罗替尼等靶向药物在晚期软组织肉瘤中的后线治疗中取得了一定疗效；以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗在未分化多形性肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、卡波西肉瘤中也取得了突破性的进展。新型治疗手段的出现改变了晚期软组织肉瘤的治疗结局，也逐渐开始渗透到新辅助治疗的领域，并引起了大家的关注。在今年的ASCO会议上，一共有4项有关于肉瘤新辅助治疗相关的研究入选了口头汇报。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科刘佳勇教授分享如下。

 

 

在之前的一项随机、II期、非对照试验中，评估了免疫检查点抑制剂（ICB：纳武单抗或伊匹木单抗＋纳武单抗）（ICB）联合放疗（XRT：仅用于UPS）用于可切除腹膜后DDLP或肢体/躯干UPS患者新辅助治疗的疗效。前期结果表明（2020年ASCO），纳武单抗±伊匹木单抗新辅助治疗DDPLS和UPS具有较好的安全性，其中，纳武单抗±伊匹木单抗＋XRT在UPS治疗中具有较高的病理缓解率（玻璃样变为93%）。本研究更新了2年的生存结果，并分析了与生存相关的影响因素。

 

截至2022年2月28日，所有患者从ICB治疗开始至少随访2年。计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），评估病理缓解（术后病理的玻璃样变百分比和存活肿瘤）与PFS、OS的相关性。对治疗前后的活检标本进行肿瘤内BCR序列测定，按照中位值分为高和低BCR。

 

从ICB治疗开始，中位随访时间为31个月，UPS患者中位PFS未达到，DDLPS患者中位PFS为18个月，其中13例患者复发（2例UPS患者，11例DDLPS患者），2例患者在治疗中发生进展转移性疾病（1例UPS患者，1例DDLPS患者）。5例患者死于疾病复发（1例UPS，4例DDLPS），中位OS未到达。手术时的玻璃样变百分比、手术时的存活肿瘤细胞百分比和RECIST肿瘤缓解这三个指标，与PFS或OS之间均没有相关性。但是，基线检查时肿瘤内BCR克隆性和多样性较高的患者PFS较长。高BCR重链（IgH）克隆性与OS显著相关（P=0.02），且各组织类型的趋势一致（图1.DDLPS：P=0.06；UPS：P=0.25）。

 

图1

 

结论：生存结果表明免疫联合放疗在部分UPS患者新辅助治疗中具有疗效，但迫切需要定义新辅助治疗后更好的生存预测标志物。BCR基因的进一步描述正在进行中，并将在后续的会议上介绍。

 

 

培唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对晚期软组织肉瘤有活性。ARST1321是一项II期研究，旨在评价术前放化疗+/-培佐帕尼用于化疗敏感、中高危、躯干/肢体NRST儿童和成人患者的近pCR率（≥90%坏死，达到接近完全病理缓解）。在一项预先设定的中期分析中发现，加入培唑帕尼后，近pCR率显著提高，因此提前停止登记（2020年ASCO）。作为该研究的计划二次分析，此处报告该队列的结果数据。

 

ARST1321是一项由COG（儿童肿瘤组织）和NRG Oncology联合设计的研究，于2014年7月至2018年10月开放注册。将新诊断的、未切除的躯干/肢体NRST成人（≥18岁）或儿童（＜18岁）患者纳入化疗队列（肿瘤＞5 cm，FNCLCC 2/3级，化疗相对敏感的组织学亚型）。在剂量探索后，患者随机接受（方案A）或不接受（方案B）培唑帕尼（＜18岁：350 mg/m2/d；≥18岁：600 mg/d），联合异环磷酰胺（7.5 mg/m2/周期）和阿霉素（75mg/m2/周期）＋45Gy术前放疗，然后在第13周进行一期切除，进一步化疗至第25周。

 

结果显示，85例符合入组条件的患者被纳入至化疗队列，并随机接受或不接受帕唑帕尼。中位年龄为22.1岁（范围：5.7-64.2岁）；30例患者＜18岁。最常见的组织学类型为滑膜肉瘤（42例）和未分化多形性肉瘤（19例）。截至2021 12月31日，在3.3年的中位随访中，ITT患者的3年无事件生存（EFS）率：方案A为52.5%（95%CI：34.8%-70.2%），方案B为50.6%（32%-69.2%）（P=0.8677）；方案A和方案B的3年总生存（OS）率分别为75.7%（59.7%~91.7%）和65.4%（48.1%~82.7%）（P=0.1919）。

 

图2

 

结论：尽管在中高危体壁/肢体NRST患儿和成人的术前放化疗中加入培唑帕尼后，近pCR率显著提高，但两种方案的生存结局没有显著统计学差异。病理缓解可能是TKI相关的现象，且可能不是未来研究结局的良好替代指标。

 

 

儿童肿瘤小组研究AEWS0031表明，与标准时间（ST）化疗（每3周）相比，接受间歇-压缩（IC）化疗（每2周）的局限性尤文肉瘤（ES）患者的5年无事件生存率（EFS）更高。此次报告更新了AEWS0031研究患者的长期结局，以确定IC化疗是否能够维持10年的生存优势。

 

AEWS0031研究入组了568例局限性ES患者。患者按年龄（＜18岁和≥18岁）和原发部位（盆腔和非盆腔）分为4组，并随机接受14个周期的长春新碱-阿霉素-环磷酰胺和异环磷酰胺-足叶乙甙交替给药，ST为每3周给药一次（方案A），IC为每2周一次（方案B）。在这份更新的报告中，排除了1例初始诊断不确定的患者，共有567例患者纳入分析。

 

结果显示，IC化疗组的10年EFS率和OS率分别为70%和76%，显著高于ST化疗组的61%和69%（P值均为0.03，图3）。ST化疗的第二恶性肿瘤（SMNs）10年累积发病率为4.2%（95%CI：2.4-7.5）而IC化疗为3.2%（95%CI：1.6-6.3）（P=0.5）。接受IC化疗的非盆腔（N=477；71%vs 64%）和盆腔（N=90；67%vs 43%）原发肿瘤患者的10年EFS率相较于ST化疗均有改善趋势。同样，在＜18岁（N=500；73%vs 64%）和≥18岁（N=67；53%vs 37%）年龄组患者10年EFS率获益倾向于IC化疗。在有组织学疗效数据的184例患者中，活性肿瘤＜10%的患者从局部控制开始的10年EFS率为76%，活性肿瘤≥10%的患者10年EFS率为56%（P=0.01）。通过对治疗方案中有活性瘤与无活性瘤（NVT）患者进行对比分析，发现接受IC化疗的NVT患者的10年EFS率和OS率分别为91%和97%。在210例可以计算肿瘤体积的患者中，肿瘤＜200mL的患者与≥200mL的患者相比，10年EFS率没有差异。

 

图3

 

结论：对于局限性尤文肉瘤，随着长期随访，间歇-压缩化疗与更好的EFS和OS相关，且不会增加SMNs。这项研究表明≥18岁、严重坏死或盆腔肿瘤的患者，即使接受IC化疗仍有较高的复发风险，强调需要替代治疗策略来改善其预后。

 

 

ISG、GEIS、FSG和PSG对术前3周期表阿霉素+异环磷酰胺（EI）对比组织学定制（HT）方案用于选定的、局限性高危STS新辅助治疗的随机试验表明，EI在所有组织学中都具有一定优势，但黏液样脂肪肉瘤（MLPS）除外，其中EI和HT方案似乎是等效的（J Clin Oncol 2020；38:2178-86）。该MLPS队列进行了扩展，目的是评估HT（曲贝替定）方案与EI方案相比的非劣效性。主要终点是无病生存期（DFS）。次要终点是总生存期（OS）。

 

结果显示，2011年5月至2020年6月，101例高危MLPS患者被随机分组，56例接受EI方案，45例接受HT方案。平均随访66个月。两组的平均肿瘤大小为107 mm（范围：84-143），EI组为108 mm（范围：86-150），HT组为106 mm（范围75-135）。HT组和EI组60个月DFS率分别为86%和73%（HR 0.60；95%CI：0.24-1.46，P=0.26），60个月OS率分别为88%和90%（HR 1.20；95%CI:0.37-3.93，P=0.70）（图4）。两组在DFS和OS方面均没表现出差异。所有患者的5年观察和Sarculator软件预测OS率分别为89%（95%CI：0.82-0.97）和80%（P=0.020），EI组为90%（95%CI：0.81-1.00）和79%（P=0.049），HT组为88%（95%CI：0.77-1.00）和81%（P=0.204）。

 

图4

 

结论：在MLPS扩展队列中，HT曲贝替定新辅助治疗在生存方面并不能优于传统EI，尽管HT曲贝替定的安全数据更好。虽然两组的生存率都比Sarculator预测的好，但仍需了解与其他试验人群相比，Sarculator预测的死亡风险平均较低的患者群体是否可以受益于新辅助治疗。

 

 

1、尽管这四项研究都入选了ASCO的口头报告，但都是对以往研究长期随访或扩展队列后的效果确认。说明尽管近些年来，新型化疗药物、靶向药物和免疫治疗虽然在晚期患者中取得了一定疗效，但是现阶段将这些方法推向前线新辅助治疗的时机尚不成熟，还有待更有效的联合治疗方法或更新的治疗方式出现。

 

2、11501研究是免疫检查点抑制剂单药或联合放疗新辅助治疗软组织肉瘤的代表性试验，结果显示，单纯免疫新辅助治疗的有效率太低，免疫联合放疗在部分UPS患者新辅助治疗中具有疗效，但是需要更长时间随访和增加样本量进行确认。

 

3、11504研究是放化疗联合靶向治疗软组织肉瘤的代表，结果显示，尽管在术前放化疗中加入培唑帕尼后，近pCR率显著提高，但两种方案的生存结局没有显著统计学差异。而且，报告中并没有对增加培唑帕尼后对保肢率和局部控制率的影响。因此，在新辅助治疗中加入抗血管生成靶向治疗的效果仍有待确认。

 

4、AEWS0031研究改进了对儿童局限性尤文肉瘤的化疗模式，将标准的3周方案压缩到2周方案。结果显示，在加强了化疗的密度后，患者获得更好的EFS和OS，且不会增加第二恶性肿瘤的发生。这个结果提示，对于化疗高度敏感的儿童软组织肉瘤，高强度、足剂量、高密度的化疗仍然是保证治疗效果的最重要的治疗方式。

 

5、11508研究通过扩展粘液/圆细胞性脂肪肉瘤队列，结果显示曲贝替定新辅助治疗在生存方面并不能优于传统EI。这也再次证实，尽管近些年来出现了一些新型化疗药物，但是在所有的肉瘤亚型中，蒽环类药物为主的化疗仍然是软组织肉瘤的基石，无论是晚期一线、辅助还是新辅助治疗中仍然是一线推荐的化疗方案。

 

6、最后，从这几项研究的结果来看，pCR或近pCR并不能很好地反映新辅助治疗的生存，迫切需要定义更好的生存预测标志物，尤其是靶向和免疫治疗。

 

刘佳勇 教授

 

医学博士，主任医师

 

北京肿瘤医院骨与软组织肿瘤科副主任

 

中国抗癌协会软组织肉瘤学组委员

 

中华医学会北京骨科分会骨肿瘤学组委员

 

CSCO黑色素瘤委员会委员

 

CSCO黑色素瘤青委会常务委员

 

中国抗癌协会肉瘤专委会化放疗学组委员

 

中国抗癌协会皮肤肿瘤专委会外科学组委员

 

中国医药教育协会骨与软组织专业委员会委员

 

中国整形美容协会肿瘤整形分会委员

 

《中华肿瘤防治》青年编委

 

《肿瘤综合治疗电子杂志》编委