晚期黑色素瘤领域素来是实体瘤免疫治疗的风向标。近年来，免疫联合治疗正在迅速崛起，为PD-1免疫治疗耐药的患者提供了新选择。在众多免疫联合策略中，PD-1＋CTLA-4双免方案也有很多中组合。本文中，北京大学肿瘤医院斯璐教授将为大家带来两项2022年AACR大会上报道的双免研究。
编者按：晚期黑色素瘤领域素来是实体瘤免疫治疗的风向标。近年来，免疫联合治疗正在迅速崛起，为PD-1免疫治疗耐药的患者提供了新选择。在众多免疫联合策略中，PD-1＋CTLA-4双免方案也有很多中组合。本文中，北京大学肿瘤医院斯璐教授将为大家带来两项2022年AACR大会上报道的双免研究。
PD-1单抗耐药以后的治疗策略一直是热点。从2018年开始每年都有突破性的研究被报道：
1）2018年ASCO会议报道的Ipi＋TLR-9激动剂治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤能达到38%的有效率，但去年公布的III期临床研究未达到研究终点；
2）2019年报道了TIL细胞治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤，有效率大约为38%，一直被寄予厚望；
3）2020年ASCO会议报道了Ipi＋Nivo和Ipi＋Pembro治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤患者有效率约27-30%（但分别为回顾性和小样本研究），但缺乏前瞻性研究（今年AACR会议报道了两项前瞻性研究，具体见下）。
2022年AACR报道了两项关于CTLA-4单抗+PD-1单抗的前瞻性对照临床研究结果。
第一项来自于全体大会的口头报告：Ipi＋Nivo vs Ipi在PD-1单抗耐药后的随机对照研究。该研究共入组92名PD-1单抗失败的晚期黑色素瘤患者，随机（3:1）接受：伊匹木单抗3mg/kg＋纳武利尤单抗1mg/kg q3w共4个疗程，随后改为纳武利尤单抗480mg q4w维持治疗2年（Ipi/Nivo组）；或伊匹木单抗3mg/kg q3w共4个疗程（Ipi组），Ipi/Nivo组69名，Ipi组23名。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和毒性。
结果显示，中位随访25.3个月，Ipi/Nivo组和Ipi组的中位PFS分别为3.0个月和2.7个月（HR 0.63，90%CI：0.41~0.97，P=0.037），6个月PFS率分别为34%（90%CI：25%~44%）和13%（4%~27%）；联合组和单药组的ORR分别为28%（95%CI：17%~40%）和9%（95%CI：3%~34%）。中位随访时间24.4个月，Ipi/Nivo组和Ipi组分别有39/69例和12/23例患者死亡，12个月OS率分别为63%（90%CI：52%~72%）和57%（38%~71%），两组患者OS无显著差异（HR 0.94，90%CI：0.54~1.62，P=0.42）。
两组的不良事件发生率相似，两组最常见的≥3级AE均为腹泻（13%）、AST升高（7%）和ALT升高（7%）。在Ipi/Nivo组中，报告了一例因弥漫性血管内凝血导致的治疗相关死亡，在Ipi组中，报告了一例因结肠穿孔导致的治疗相关死亡。
第二项研究来自于一项壁报：设计相近，也是使用PD-1单抗联合CTLA4单抗（Qmab＋Pembro）对比CTLA-4单抗（Qmab）治疗PD-1单抗耐药的晚期黑色素瘤患者。Qmab（Quavonlimab）是由康方生物自主研发的一种CTLA-4单抗，2015年默沙东获得了该药物的全球独家开发和销售权，该CTLA-4单抗被命名为MK-1308，也被称为Q药。
该研究入组患者分别接受Qmab 25 mg静脉注射Q6W，联合或不联合Pembro 400 mg静脉注射Q6W。两组均接受长达18个周期（约2年）的治疗，或直至疾病进展或毒性不可耐受而停药。经≥2个周期Qmab单药治疗发生进展的患者可交叉至Qmab＋Pembro。主要终点是安全性和ORR。
最终共入组151例患者（n=111，Qmab＋Pembro组；n=40，Qmab组，对照组满40例后停止入组）；从第一次给药到数据库截止的中位时间为7.7个月。入组患者中33%携带BRAF突变，50%存在LDH升高。Qmab＋Pembro组和Qmab组分别有87例（78%）和24例（60%）患者出现治疗相关不良事件（TRAE）；分别有16例（14%）和3例（8%）患者出现3/4级TRAEs。最常见的TRAEs是瘙痒（26%）、疲劳（14%）、腹泻（14%）和皮疹（13%）。两组均未发生治疗相关死亡；5%的患者因TRAEs而停药。
Qmab＋Pembro组（1例 CR，9 例PR）和Qmab组（1例 PR）的确认ORR分别为9%（95%CI：4.4~15.9）和3%（95%CI：0.1~13.2）；联合组和单药组的DoR分别为未达到（NR；范围：2.0+~13.8+）和1.9+个月；两组的中位PFS均为2.1个月；联合组和单药组的6个月PFS率分别为21%和13%；联合组和单药组的中位OS分别为NR（95%CI：11.2~NR）和7.8个月（95%CI：6.3~NR），6个月OS率分别为74%和73%。
1. CTLA-4 + PD-1仍是PD-1耐药后的重要选择之一，既往报道有效率约为27-30%，支持其开展随机对照研究。本次AACR报道的这两项研究都是针对双免（CTLA-4+PD-1单抗）治疗PD-1单抗耐药的前瞻性对照研究，在PD-1后治疗时代有一定的意义，能部分解决一部分患者的耐药问题。
2. CTLA-4剂量问题：：CTLA-4+ PD-1的治疗模式在毒副反应方面仍被诟病，第一项研究采用的仍是“I3N1”这一副反应发生率较高的剂量，其G3-5 AE高达57%。第二项研究在既往低剂量CTLA4的基础上继续减半，给药剂量仅为为25mg Q6W。虽然 6周一次的使用方法也更为方便，但是有效率方面不尽如人意，不如前述其他报道的研究结果。因此未来仍然需要探索CTLA4的合适剂量，既要保证足够的有效性，也要关注如何降低不良反应。
3. 生物标志物问题：本次报道IPI+NIVO森林图显示原发耐药的患者更有优势（既往PD-1时长<6个月）。NIVO+IPI的研究特别报道了有效的患者CD8+ T细胞相比基线显著增加，这对未来进行动态耐药监测提供了可能。而Qmab + Pembro并未对不同因素进行亚组分析，未来仍有待披露更多数据。
4. PD-1+CTLA4方案能够对中国患者产生多少获益仍未知。我国患者以肢端、黏膜为主，PD-1单抗后治疗时代的研究仍在进行中，国内有很多“组合牌”，期待能特别解决肢端、黏膜亚型棘手的耐药问题。
▌参考资料：
1.CT013 - S1616: Ipilimumab plus nivolumab versus ipilimumab alone in patients with metastatic or unresectable melanoma that did not respond to anti-PD-1 therapy. AACR 2022
2.CT557 - Phase 1/2 study of quavonlimab (Qmab) + pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced melanoma that progressed on a PD-1/PD-L1 inhibitor. AACR 2022
斯璐教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科
主任医师，博士生导师，教授
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会常委
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
《肿瘤学杂志》青年编委副主编
《Clinical Cancer Research》审稿专家
京公网安备 11010502033352号