单免（PD-1/L1单抗）或者双免（PD-1单抗+CTLA-4单抗）的耐药在临床中是难点也是热点。在黑色素瘤领域中，针对免疫治疗的耐药已经展开了广泛的研究。如2018年ASCO报道的Ipi+TLR-9激动剂治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤能达到~38%的有效率；2019年ASCO会议报道了TIL细胞治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤也能达到~38%的有效率；今年ASCO会议则报道了使用双免治疗单免耐药的黑色素瘤能达到30%左右的有效率；但是这些研究的样本量都较小，都是早期临床研究或者回顾性临床研究，需要进一步临床验证。

发表在今年JCO杂志的LEAP系列研究（J Clin Oncol.2020 Apr 10;38(11):1154-1163），显示了可乐组合在多瘤种中的ⅠB/Ⅱ期应用数据，其中非小细胞肺癌和黑色素瘤中既往接受过免疫检查点抑制剂的比例分别为52%和43%，可乐组合客观缓解率分别为33%和48%。在肾癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤中也显示了较高的有效率。

特别是今年在ASCO会议上报道了可乐组合针对PD-1耐药后的肾癌仍能达到52%的有效率，与其作用机制一致（通过抑制VEGR和FGFR通路来改善肿瘤免疫微环境）。

本次ESMO会议报道了可乐组合针对单免和双免耐药的实体瘤的两项研究，有针对黑色素瘤的LEAP004研究（Ⅱ期临床研究），针对实体瘤的LEAP005研究（三阴性乳腺癌、卵巢癌，结直肠癌等瘤种）。

入组患者的主要条件：患者需最后一次接受PD-(L)1±CTLA-4的12周内确认疾病进展（iRECIST标准），接受≥2次PD-(L)1±CTLA-4的治疗（也是该研究对ICIs耐药的定义），控制≤25%的患者接受过PD-(L)1+CTLA-4，主要研究终点为客观缓解率（ORR）。从患者一般状态看LDH升高占55.3%（其中≥2xULN占20.4%），脑转移占15%，总体瘤负荷较大。62%患者接受过2线以上的全身治疗方案，最终入组患者中有28%患者接受过双免治疗。

结果显示ORR为21.4%，中位OS为13.9个月。之前使用过双免的患者有效率反而高，ORR为31%，未使用过双免的ORR为17.6%。从亚组分析看，仅有淋巴结和肺转移的患者有效率明显高于其他患者，ORR分别达~40%和~50%，LDH正常患者则约为30%。

LEAP005是一项单臂开放的Ⅱ期临床研究，187例患者一共被纳入研究，涉及的瘤种有二线和三线治疗的三阴性乳腺癌，四线治疗的卵巢癌，三线治疗的胃癌，三线治疗的结直肠癌（非MSI-H和非错配修复缺陷），二线治疗的胶质瘤患者，二线治疗的胆管癌；主要考虑到这些瘤种后线尚无标准治疗，临床需求较大。

中位随访时间为8.6月（1.9-13.1m）。结果显示卵巢癌、三阴性乳腺癌的ORR约30%左右，结直肠癌ORR也达22%，研究最终每个瘤种入组100例左右。笔者作一大胆猜测，可乐组合将来有可能作为PD-1单抗耐药后的一种泛瘤种治疗模式进行申报。

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问题一：本次LEAP系列研究并未对耐药模式进行分层分析，比如快速进展、缓慢进展或者有效后再进展的耐药机制肯定不同，治疗策略必然也不同，在未来的研究中还需要进一步明确。

问题二：LEAP系列研究中仑伐替尼20mg/日剂量对中国人群是否能耐受？这需要经过中国临床实践进行验证。仑伐替尼在我国肝癌适应症的批准剂量远低于20mg/日，减低剂量后能否达到相同效果？这也需要在未来研究中进一步明确。

问题三：可乐组合治疗ICIs耐药是否有Biomarker？在LEAP004研究中，亚组分析发现可乐组合对仅有淋巴结、肺转移或LDH正常的患者更有效，但是否还有除外临床特点的其他生物学指标？还需要深入分析。

前景无限：可乐组合在PD-1耐药的临床研究中，表现最佳的瘤种非肾透明细胞癌莫属，高达52%的有效率；也期待该组合在其他瘤种的Ⅲ期研究中能拿到更好的疗效。LEAP003研究是一项全球Ⅲ期随机对照的多中心临床研究，其入组患者主要是晚期初治的或BRAFi/MEKi失败的黑色素瘤患者。该研究正在招募中，我国有6家中心参与了这项研究，期待能为中国患者带来获益。

国际其他耐药研究：针对黑色素瘤的单免和双免耐药研究，PD-1单抗与其他药物的联合为主要临床策略。除了可乐组合外，如TLR9激动剂（SD-101，CMP-001和Tilsotolimod），溶瘤病毒（T-Vec），Lag3单抗，NKTR-214，pIL12，谷氨酰胺酶抑制剂（CB-839）等与PD-1单抗或者CTLA-4的联合均显示出了前景。

国内耐药临床研究：我国对于黑色素瘤耐药的临床研究主要集中在能抑制免疫的TAM家族和CSF-1等靶点的靶向药物，如百济公司的Sitravatinib+PD-1单抗的组合；还有免疫的联合，如PD-1/PD-L1双抗，PD-1/Lag3双抗，TIL细胞等治疗策略，或者化疗联合抗血管生成的策略等。