Bob T. Li， MD

 

 

目前临床上HER2突变的NSCLC患者大多未能常规评估HER2情况，因此患者通常只能接受标准化疗和/或免疫治疗。DS-8021作为一种新型的HER2抗体偶联药物(ADC)，目前已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗携带HER2突变且在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展的转移性NSCLC患者。

 

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，旨在探究不可切除/或晚期非鳞NSCLC患者的2个队列——HER2过表达(免疫组化2+或3+)和HER2突变NSCLC队列中DS-8201后线治疗的疗效。队列2纳入标准治疗复发或难治的不可切除或转移性非鳞状 NSCLC 患者，患者必须具有可测量的病灶（根据RECIST v1.1标准）、基线时无症状的中枢神经系统(CNS)转移、ECOG体能状态为0或1和当地报告的HER2突变。

 

研究主要终点为独立中央审查 (ICR) 确认的客观缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。HER2突变情况作为预测生物标志物作为探索性终点。

 

 

在数据截止日期2021年5月3日，队列2招募了91名 HER2 突变 NSCLC 患者，15 名患者 (16.5%) 仍在接受研究治疗。入组患者的中位年龄为60.0岁（范围：29.0-88.0），65.9%的患者为女性，包括亚洲人(34.1%)、白人(44.0%)、黑人(1.1%)或其他(20.9%)。其中25.3%的患者来自于亚洲、36.3%的患者来自于欧洲(36.3%)或38.5%的患者来自于北美。

 

大多数患者(74.7%)的ECOG体能状态为1，其中大部分患者存在HER2激酶结构域突变(93.4%)。共有36.3%的患者基线时存在无症状的CNS转移，超过一半(57.1%)的患者没有吸烟史，22%的患者既往有肺切除史。除1例患者外，所有患者(98.9%)既往均接受过全身系统性治疗，中位既往治疗线数为2（范围：0-7），包括铂类药物治疗(94.5%)、PD-1/PD-L1(65.9%)、铂类药物联合PD-1/PD-L1(62.6%)、多西他赛(19.8%)和HER2 TKI(14.3%)。

 

 

①在HER2 突变 NSCLC 患者（n=91）中，ICR确认的ORR为54.9%(95% CI: 44.2-65.4)。DCR为92.3%(95%CI:84.8%-96.9%)，中位DOR为9.3个月(95% CI: 5.7-14.7)。中位随访13.1个月时，中位PFS为8.2个月(95% CI: 6.0-11.9)，中位OS为17.8个月(95%CI: 13.8-22.1)。

 

②在各亚组中均观察到DS-8201的治疗效果，包括HER2激酶结构域突变亚组(57.6%；95% CI: 46.5%-68.3%)、既往铂类药物治疗亚组(53.5%；95% CI: 42.4%-64.3%)、铂类药物联合 PD-1/PD-L1亚组(64.9%；95% CI: 51.1%-77.1%)和基线时无症状CNS转移亚组（54.5%；95% CI: 36.4%-71.9%）。

 

③在85例拥有可测量病灶的患者中，多个不同类型的HER2突变（包括外显子20、19、8）患者、未检测到HER2表达或HER2基因扩增患者以及既往已接受过HER2 TKI治疗的患者中均观察到了DS-8201带来的疾病缓解。

 

 

 

① 本研究的安全性结果与DS-8201的既往研究数据一致。中位治疗持续时间为6.9个月（范围：0.7-26.4）时，96.7%的患者发生了与药物相关的不良反应(TEAE)。

 

② 目前≥3级TEAE的发生率为46.2%。共有19.8%的患者发生严重TEAE。与剂量降低相关的最常见不良反应为恶心(11.1%)与疲乏(8.8%)。

 

③ 此外，与停药相关的最常见治疗相关不良反应(25.3%)为研究者报告的非感染性肺炎(13.2%)和间质性肺疾病(ILD；5.5%)。

 

④ 有2例患者死于TEAE。

 

 

本研究的主要领导者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK)胸液活检项目联合主任和首席科学官Bob T. Li表示：“在研究中，我们观察到不同亚组中有一致的疗效，包括伴有中枢神经系转移的患者。虽然较多患者发生了TEAE，但大多数TEAE通过支持治疗得到良好控制；这很好地反映了化疗的毒性特征，体现了DS-8201有效负载化疗药的能力。”

 

此外，我们还对实验中对与治疗相关ILD（间质性肺疾病）和肺炎进行了密切分析，约26.4%(n=24)的患者发生了ILD，2例患者死亡。这2例死亡患者均有肺叶切除术或部分肺叶切除术史，且既往均接受过PD-1/PD-L1的治疗。

 

从数据回顾来看，至首次报告治疗相关ILD/肺炎的中位时间为141天（范围：14-462天），该AE的中位持续时间为43天(95%CI：24-94)。四分之三的药物相关ILD/非感染性肺炎事件为1/2级。

 

尽管24例ILD/肺炎患者中有21例接受了至少1次糖皮质激素治疗，但并非所有糖皮质激素治疗均按照ILD/肺炎管理指南给药。13例(54%)研究者报告的病例在数据截止时已完全消退。

 

“ILD仍然是一种风险较高的重要不良反应”，Li表示：“如本研究所示，有效的早期检测和管理对于预防高级别ILD和肺炎至关重要。”

 

为进一步优化DS-8201在该人群中的给药方案，正在II期DESTINY-Lung02研究(NCT04644237)中给药剂量确定为5.4 kg/mg。

 

参考文献

1.Li B， Smit EF， Goto Y， et al. Primary data from DESTINY-Lung01: a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutated (HER2m) metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21， 2021; virtual. Abstract LBA45.

2.Li B， Smit EF， Goto Y， et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non–small cell lung cancer. N Eng J Med. Published online September 18， 2021. doi:10.1056/NEJMoa2112431

3.Enhertu granted breakthrough therapy designation in the US for HER2 mutant metastatic non-small cell lung cancer. News release. Daiichi Sankyo. May 18， 2020. Accessed September 17， 2021. https://bit.ly/39j3PdE

4.Smit EF， Nakagawa K， Nagasaka M， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer: Interim results of DESTINY-Lung01. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):9504. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9504