2021年ESMO大会公布了amivantamab和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合治疗研究的令人鼓舞的初步结果：两项针对晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期试验证明了amivantamab+拉泽替尼靶向治疗的潜力。
CHRYSALIS研究结果
Amivantamab是一款新型的EGFR-MET(间质表皮转化因子)双特异性抗体。正在进行的开放标签I期CHRYSALIS研究评估了amivantamab单药治疗、amivantamab+拉泽替尼用于166名奥希替尼治疗进展的EGFR突变NSCLC患者（摘要1192MO）。
中位随访6.9个月后，amivantamab单药治疗组的客观缓解率(ORR)为19%（95%置信区间[CI]: 12-27），临床获益率(CBR)为48%(95% CI: 39-57)。
在中位随访11.1个月后，联合组报告了更高的ORR和CBR，分别为36%（95% CI: 22-51）和64%（95% CI: 49-78）。
单药治疗组的中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月，联合治疗组为9.6个月。
单药治疗组的患者是根据耐药突变（包括C797S）或MET扩增情况进行选择，而联合治疗组的患者是未选择人群和未接受过化疗人群。
CHRYSALIS-2试验结果
第二项正在进行的I期试验(CHRYSALIS-2)正在136名携带EGFR外显子19缺失或L858R点突变且在接受奥希替尼和铂类化疗（3/4/5线）后疾病进展的患者中评估amivantamab+拉泽替尼（1193MO）。
初步结果显示，中位随访时间为4.6个月时，29名疗效可评估患者的ORR为41%（95% CI: 24-61），CBR为69%（95% CI: 49-61）；47名经过重度治疗的患者的ORR为21%（95% CI: 11-36）。
amivantamab+拉泽替尼在EGFR外显子19缺失或L858R点突变、奥希替尼和铂类化疗后疾病进展的NSCLC患者中的疗效(Abstract 1193MO， ESMO 2021)
在两项CHRYSALIS试验中，amivantamab作为单药治疗或与拉泽替尼联合的安全性符合预期，没有发现新的安全性信号。
专家点评
荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的Anne-Marie Dingemans评论这些数据：“这两项研究的早期疗效结果以及可接受的安全性数据令人鼓舞。在CHRYSALIS研究中，患者人群未选择的amivantamab+拉泽替尼组获得较高的ORR和CBR可能出乎意料，但这些数据仍然很重要，并强调了解其作用机制的重要性。”
我们仍需要对amivantamab+拉泽替尼联合方案持谨慎态度。根据Dingemans的说法，“在CHRYSALIS-2研究中，重度经治患者的ORR率相对较低，这表明该联合方案可能不会改变这一特定患者亚群的临床实践。”
肿瘤异质性是治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的重大挑战，随着癌症的进展，异质性可能会增加——即使在同一患者体内。Dingemans指出：“我们正在努力实现个体化医疗，即治疗决策基于每位患者的突变谱和耐药机制。因此，每次患者在治疗后疾病进展时，应重新活检肿瘤及了解分子特征，这是临床可行的。一些患者在治疗期间接受了多达四次CT引导的肿瘤活检，应将肿瘤活检与液体活检的研究结合，因为这是改善个体化治疗的唯一方法。”
“对于EGFR突变的晚期NSCLC患者来说，一个特别的挑战是缓解持续时间随着治疗线数增加而缩短，”Dingemans说。“此外，脑转移的问题更加严重，许多患者携带有症状的脑转移和/或放射性坏死。因此，需要具有良好大脑渗透性的治疗方法。”
两项CHRYSALIS研究正在进行中，并计划分别招募780和520名受试者。然而，Dingemans认为我们需要对比性数据和特定队列的更详细分析。“虽然单臂研究的数据非常有用，但随机数据是首选，根据耐药突变、治疗线数和是否脑转移进行分层。此外，需要根据耐药机制划分出不同生物标志物驱动肿瘤的患者队列——以了解哪些患者人群将从联合治疗中获得附加价值，”Dingemans总结道。
参考文献
Leighl NB et al. Amivantamab monotherapy and in combination with Lazertinib in post-osimertinib EGFR-mutant NSCLC: analysis from the CHRYSALIS study. ESMO Congress 2021， Abstract 1192MO
Shu CA et al. Amivantamab plus Lazertinib in post-osimertinib， post-platinum chemotherapy EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): preliminary results from CHRYSALIS-2. ESMO Congress 2021， Abstract 1193MO
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