EGFR 20外显子插入（ex20ins）在EGFR突变的NSCLC中发生率为4%-10%，约占NSCLC总患者的2%。既往报道接受第一代、第二代或第三代 EGFR TKI 治疗的客观缓解率 (ORR) <10%，中位无进展生存期 (PFS) <4个月。Mobocertib（TAK-788）是一个口服EGFR TKI，特异性靶向EGFR 20外显子插入突变。基于Mobocertib 1/2 期研究的初步结果，分别在先前接受铂类化疗（美国）或接受过化疗（中国）疾病进展的EGFR ex20ins NSCLC 患者获得突破性治疗的认定。

 

这是一个I/II期、开放标签、多中心的队列拓展研究（NCT02716116），该研究用来评估Mobocertib用于既往使用过EGFR TKI治疗获得疾病控制（缓解或疾病稳定≥6个月）现进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性NSCLC患者。

 

研究设计

 

主要研究终点为采用RECIST v1.1标准研究者评估的ORR。其他疗效终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS（由独立评审委员会IRC及研究者评估）和总生存期（OS）。患者每日口服Mobocertinb 160mg。

 

患者基线特征：研究招募了20名既往接受过EGFR TKI治疗的患者。患者的中位年龄为61.0岁[范围：38-78] ；ECOG ps评分为0分（35%）和1分（65%）；女性占比55%；中位转移病灶数为3.5（范围：1-6）；10名患者（50%）基线期脑转移；16名患者（80%）既往接受过含铂化疗，13位患者（65%）接受过免疫治疗，所有患者接受过EGFR TKI治疗。既往接受的EGFR TKI包括波齐替尼（n=13）、厄洛替尼(n=5)、阿法替尼（n=4）以及奥希替尼(n=4)。11/20患者（55%）最近一次治疗用药是EGFR TKI。

 

治疗疗效：研究者评估的经过验证的ORR为20%；IRC评估的验证后ORR为40%；DCR患者18例（90%）；95%（19/20）的患者靶病灶减小。中位DOR时间13.0个月(5.6-13.5)；中位PFS 7.3 个月(3.6-13.0)；中位OS未达到 (14.7–NR)。

 

95%的患者靶病灶减小

 

IRC评估的PFS

 

不良反应：发生率≥20%的治疗相关不良反应（TRAEs）主要为腹泻（90%）、恶心（35%）、瘙痒（30%）、皮疹（25%）、贫血（25%）、呕吐（20%）、痤疮样皮炎（20%）和疲劳（20%）。4名患者发生了3/4级治疗相关不良反应。7名患者发生了严重的不良反应（35%），仅1例患者出现了≥3级的腹泻。4例患者因AEs减量；2例患者因AEs终止治疗（10%）。

 

安全性与TKI已知数据一致

 

EGFR 20外显子插入突变的发生率约占NSCLC的2%左右；由于其结构上存在空间位阻效应，对第一/二/三代 EGFR TKI的治疗缺乏反应，目前的一线治疗策略仍然是以铂类为基础的标准化疗；总体预后欠佳，中位生存时间（约16个月）明显短于经典EGFR突变（3年左右），目前仍然是EGFR通路上的治疗难点。针对EGFR20外显子插入突变的靶向新药研发是近几年的热点，从波奇替尼、Mobocertinb(TAK-788)、Amivantamab(JNJ-372)到今年ASCO会议上报道的CLN-081和DZD9008均表现出一定的治疗潜力。今年5月，Amivantamab已获批用于含铂化疗失败的EGFR ex20ins+ NSCLC，是目前唯一上市新药。

 

Mobocertinib是一种新型、高选择性的TKI，专门设计用于选择性靶向EGFR 20外显子插入突变。2020年WCLC会议报道一项国际多中心1/2期临床研究（NCT02716116）显示，Mobocertinib在既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins+ NSCLC患者中显示ORR 28%，DCR 17.5%，DOR长达17.5个月，OS为24个月。凭借此项研究Mobocertinib已先后在美国和中国获优先审查资格。本次2021年WCLC大会上公布的这项口头报告是Mobocertinib用于既往EGFR TKI治疗有疾病控制的EGFR ex20ins+患者的扩展队列研究，结果显示研究者评估的ORR达20%（主要研究终点），IRC评估的ORR为40%，中位PFS 7.3个月；安全性与广义的EGFR TKI类药物一致。该研究显示Mobocertinib在既往EGFR TKI治疗（缓解或疾病稳定≥6个月）后疾病进展的EGFR ex20ins+患者同样有良好的疗效；特别有意思的是，其中13例患者曾经接受波齐替尼治疗。

 

不同药物治疗EGFR ex20ins+非小细胞肺癌的疗效

 

目前，针对EGFR ex20ins+ 靶点的新药研发有较好的竞争态势，除波奇替尼的疗效数据略显薄弱以外，其它几个新药（Mobocertinib、Amivantamab和DZD9008）的疗效似乎旗鼓相当。谁能走得更远，以下几个方面的比拼非常重要：（1）对脑转移病灶的控制效果；（2）不良反应的大小；（3）是否对所有亚型有效？（4）耐药机制如何？（5）药物的价格；（6）用药的便利性；等等。相信不远的将来，EGFR ex20ins+NSCLC患者也能笑谈靶向。

 

参考文献

Spira A， Ramalingam SS， Neal J， et al. Mobocertinib in EGFR exon 20 insertion-positive metastatic NSCLC patients with disease control on prior EGFR TKI therapy. Presented at: 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14， 2021. Virtual. Abstract OA15.01.

 

专家简介

 

范 云

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）

胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

 

李 晖

中国科学院大学附属肿瘤医院

胸部肿瘤内科  副主任医师  医学博士

浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青年委员

浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会青年委员

主要从事胸部肿瘤治疗与肿瘤微环境的信号通路及分子机制研究

作为项目负责人主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等多项课题，在Oncogene、EMBO Rep、Nat Commun、FEBS LETT、Cancer Chemother Pharmacol等国际知名杂志发表论文多篇。