在III期ATLANTIS研究(NCT02566993)中，鲁比卡丁/多柔比星治疗复发性SCLC患者，获得与标准方案长春新碱、环磷酰胺和多柔比星(CAV)或拓扑替康相当的疗效，但研究未达到主要终点。然而，双药方案确实展示了卓越的安全性和耐受性。

 

2020年6月，FDA批准鲁比卡丁单药用于治疗以铂类化疗后疾病进展的转移性SCLC成人患者，剂量为3.2 mg/m2每3周。这项获批基于II期篮式试验 (NCT02454972) 的结果，在该试验中，相比铂类耐药、无化疗间期(CTFI)＜90天的患者，铂类敏感且CTFI≥90天的患者接受鲁比卡丁治疗获得更高的缓解率，分别为45.0%和22.2%。

 

I期剂量递增研究 (NCT01970540)中，鲁比卡丁联合多柔比星在二线SCLC患者中获得了36%的客观缓解率 (ORR)、中位无进展生存（PFS）期为3.3个月，中位总生存(OS)期为7.6个月。当排除CTFI＜30天的难治性疾病患者时，该方案的ORR为46%，中位PFS为5.1个月，中位OS为10.2 个月。“与拓扑替康和CAV的历史数据相比，这些结果很有希望，”Paz-Ares指出。根据这项研究的结果，确定二线治疗剂量为多柔比星40 mg/m2和鲁比卡丁2.0 mg/m2，每3周一周期，第1天给药。

 

因此，研究人员启动了III期ATLANTIS研究对比该组合与现有标准方案。符合入选条件的患者必须确诊为SCLC并接受过1次既往化疗，ECOG体能状态评分≤2，有RECIST标准可测量的病灶，CTFI＜30天的患者被排除在外。共600名患者以1:1的比例分组，随机接受推荐剂量的鲁比卡丁+多柔比星，或接受拓扑替康1.5 mg/m2治疗（每3周一周期，第1~5天给药）或CAV（每3周一周期，第1天给药）。两组都必须使用粒细胞集落刺激因子进行初级预防。治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。患者按ECOG体能状态（0vs≥1）、CTFI（≥180、179-190、<90）、中枢神经系统受累（是vs否）、既往PD-L1/PD-1药物治疗（是vs否），以及对照组的研究者偏好进行分层。该研究的主要终点是OS。

 

研究设计

 

疗效数据：在意向治疗人群中，研究组和对照组的中位OS分别为8.6个月和7.6个月（HR=0.967；95% CI: 0.815-1.148；P=0 .7032）。中位OS分别为 10.6个月和9.9个月。

 

独立审查委员会评估的中位PFS在研究组和对照组皆为4.0个月（HR=0.831；95% CI: 0.693-0.996；P=0.0437）。6个月PFS率在研究组为31.3%（95% CI: 25.8%-36.9%），对照组为24.4%（95% CI: 19.1%-30.1%）。12个月PFS率分别为10.8%（95% CI: 7.1%-15.3%；P=0.0851）和4.4%（95% CI: 2.1%-8.1%；P=0.0129）。

 

OS数据

 

试验组和对照组的ORR分别为31.60%和29.70%。CTFI<90天患者的ORR分别为20.20%和18.80%，CTFI 90-180亚组的ORR分别为33.00%和39.70%，CTFI>180患者的ORR分别为41.90%和29.20%。

 

ORR和DoR

 

安全性：研究组（n=303）和对照组（n=289）中，88.4%的患者和92.0%的患者报告了任何级别的治疗相关不良反应（TRAE）。值得注意的是，与对照组相比，鲁比卡丁组报告的≥3级TRAE的发生率较低，分别为47.2%和75.4%。此外，鲁比卡丁比标准治疗组报告的4级TRAE发生率更低（16.2% vs 54.7%）；≥3级严重AE（12.5% vs 28.7%）、与AE相关的治疗中断（7.6% vs 15.6%）和AE相关死亡（0.3% vs 3.5%）也是研究组更低。

 

此外，与对照组相比，研究组报告的≥3级血液学AE发生率较低，包括贫血（14.5% vs 31.1%）、中性粒细胞减少症（37.0% vs 69.2%）和血小板减少症（13.9% vs 31.1%）。最常报告的≥3级非血液学AE是疲劳，分别发生于研究组中8.6%的患者和对照组中10.7%的患者。

 

安全性

 

“我们没有看到疗效有显著改善，试验没有达到主要终点；然而，这项研究确实确认了鲁比卡丁的安全性，即使在添加多柔比星的情况下，”主要研究作者Luis Paz-Ares在新闻发布会上说。“与标准方案相比，鲁比卡丁更容易耐受，尤其是在骨髓抑制方面。更重要的是，其他研究正在探索鲁比卡丁和其他细胞毒性药物的新组合。”

 

参考文献

1. Paz-Ares L， Ciuleanu TE， Navarro A， et al. Lurbinectedin/doxorubicin versus CAV or topotecan in relapsed SCLC patients: phase III randomized ATLANTIS trial. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14， 2021; Virtual. Abstract PL02.03.

2. Gay CM， Stewart CA， Park EM， et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell. 2021;39(3):346-360.e7. doi:10.1016/j.ccell.2020.12.014

3. Paz-Ares LG， Perez JMT， Besse B， et al. Efficacy and safety profile of lurbinectedin in second-line SCLC patients: Results from a phase II single-agent trial. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15):8506. doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8506