POSEIDON试验（NCT03164616）是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，共纳入1013名驱动基因阴性、ECOG评分0-1分的初治晚期非小细胞肺癌患者，1:1:1随机分为3组。

 

D+CT组：四个周期度伐利尤单抗1500mg（D）联合标准化疗（CT），D+培美曲塞后续维持治疗直至疾病进展（n=330）；

 

D+T+CT组：四个周期D+Tremelimumab 75mg（T）+CT，后续D+T+培美曲塞维持治疗直至疾病进展（n=335）；

 

CT组：至多六个周期铂类为基础的化疗，后续培美曲塞维持治疗直至疾病进展（n=332）。化疗方案包括吉西他滨加卡铂或顺铂（鳞癌）、培美曲塞加卡铂或顺铂（用于非鳞癌）和白蛋白紫杉醇加卡铂（其他组织学类型）。

 

研究设计

 

分层因素包括PD-L1表达水平（≥50% vs＜50%）、疾病分期（IVA vs IVB）及组织学类型。主要研究终点是盲态独立审查委员会（BICR）评估的D+CT vs CT的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点包括BICR评估的D+T+CT vs CT的PFS、OS及肿瘤突变负荷（TMB）≥20mut/Mb人群的OS。其他的次要研究终点包括BICR评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和BICR的最佳客观缓解（BOR）、1年无进展生存率、健康相关生存质量和安全性。研究旨在探索D+T+CT/D+CT对比CT组在晚期鳞状或非鳞状晚期NSCLC中一线治疗的疗效（n=1013）。

 

该研究最终PFS及OS分析分别在76%及81%数据成熟度时进行分析，满足实验设计预期要求。

 

研究共入组1013名患者，三组患者基线均衡可比。CT组患者的脑及肝转移比例稍高于另两组。

 

D+CT组对比CT组，PFS延长，OS无获益：D+CT组及CT组的中位PFS分别为5.5个月（95% CI: 4.7-6.5）和4.8个月（95% CI: 4.6-5.8），联合方案显著降低26%的疾病进展风险（HR=0.74; P=0.00093），取得了主要终点的阳性结果。但是D+CT对比CT并未取得OS的获益，分别为13.3个月vs 11.7个月（HR=0.86; P=0.07581）。

 

D+T+CT组对比CT组，PFS及OS显著获益：D+T+CT组的PFS延长至6.2个月，相较CT组存在显著性差异，降低了27%的疾病进展风险（HR=0.72; P=0.00031）；中位OS分别为14.0个月和11.7个月（HR=0.77; P=0.00304）。

 

PFS和OS：D+CT vs CT

 

PFS和OS:D+T+CT vs CT

 

T加入后，1年PFS和2年OS获益增加：在次要终点方面，D+CT组和CT组的1年PFS率分别为24.4%和13.1%，2年OS率分别为29.6%和22.1%。

 

联合方案再加入Tremelimumab后，生存获益愈加明显，1年PFS率增加至26.6%，2年OS率为32.9%。因此，D+T+CT的联合治疗可能会成为极具前景的转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案。

 

亚组分析显示，Tremelimumab的联用获益在非鳞癌亚组及PD-L1表达小于1%亚组中最为显著。

 

ORR：D+CT组、D+T+CT组及CT组的ORR分别为41.5%、38.8%和24.4%。D+T+CT组和D+CT组对比CT组的OR值分别为2.00（95% CI: 1.43-2.81）及2.26（95% CI: 1.61-3.19）。

 

DoR：D+CT组、D+T+CT组及CT组的DoR分别为7.0个月（95% CI: 5.7-9.9）、9.5个月（95% CI: 7.2 -NE）和5.1个月（95% CI: 4.4-6.0）。各组人群在治疗1年时分别有38.9%、49.7%和21.4%的患者持续应答。

 

ORR和DoR

 

 

各组均未观察到预期外的不良反应，大多数不良反应由化疗引起。D+CT组，D+T+CT组及CT组中由于各种原因引起的各级不良反应（AEs）发生率分别为96.1%、97.3%和96.1%；3-4级不良反应发生率分别为54.8%、53.3%和51.7%；严重不良反应发生率分别为40.1%、44.2%和35.1%。三组间由于不良反应导致的治疗中断率（20.4%、22.1%和15.3%）及不良反应导致的死亡率（10.2%、12.4%和9.0%）相似。

 

治疗相关的各级不良反应（TRAEs）发生率分别为88.6%、92.7%和89.5%；治疗相关的3-4级不良反应发生率分别为44.6%、51.8%和44.4%。治疗相关的严重不良反应发生率分别为19.5%、27.6%和17.7%。三组间由于治疗相关的不良反应导致的治疗中断率分别为14.4%、15.5%和9.9%，治疗相关的不良反应导致的死亡率分别为2.1%、3.3%和2.4%。

 

安全性

 

尽管PD-1/PD-L1免疫抑制剂已经改变了晚期NSCLC的治疗模式，但全球对更好的治疗模式的探索从未停止。此项探索性研究展示了CTLA-4抑制剂联合PD-L1抗体及化疗可以为特定亚组人群带来长期的临床生存获益。Johnson认为该研究中联合用药组的Tremelimumab加入意义重大，且安全可控。D+T+化疗的联合治疗可能为成为具有潜力的驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案。

 

参考文献

Johnson ML， Cho BC， Luft A， et al. Durvalumab + tremelimumab+chemotherapy as first-line treatment for mNSCLC: results from the phase 3 POSEIDON study. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14， 2021; Virtual. Abstract PL02.01.