编者按：初诊转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗以雄激素剥夺治疗（ADT）为主，但随着疾病进展都不可避免地发展为预后不良的转移性去势抵抗性前列腺癌。近年来，早期联合治疗在转移性激素敏感性前列腺癌的治疗方面取得了突破性进展，多项研究提示以ADT为基础的联合治疗能显著性改善患者的生存预后。本期《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院泌尿外科张宁教授，与您分享2021 EAU mHSPC前沿看点。

 

 

张宁教授：在过去的七十多年，mHSPC的标准治疗一直都是单独使用ADT，但当前随着研究的迅猛发展，如STAMPEDE和CHAARTED研究提示的ADT联合化疗，或STAMPEDE和LATITUDE研究提示的ADT联合阿比特龙，以及后续的ENZAMET、ARAMIS和TITAN研究中的ADT联合新型雄激素受体拮抗剂，均将所有转移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段的治疗进行了前移。从研究结果来看，无论是前移化疗还是新型内分泌治疗，均能让患者获益，并且这种获益不仅仅体现在至mCRPC间隔时间的延长，更在OS延长上得到了印证。

 

但在临床实际应用过程中，我们发现并不是每个患者都会从联合治疗方案中获益，并且患者会有选择化疗或新型内分泌治疗的个人倾向，基于以上，我们需要对患者进行筛选并对治疗方案进行个性化定制。在为患者进行治疗方案选择时，我们需要考虑如下几个因素：①病理类型。前列腺癌最常见的病理类型为前列腺腺泡腺癌，但腺泡腺癌包含9种亚型，此外特殊病理类型还包括导管内癌、导管腺癌、神经内分泌癌、基底细胞癌、小细胞癌等，因此病理诊断的准确性尤为关键。另外，前列腺癌病理的复杂性往往在于肿瘤不是一个单独的病理类型，往往会混合多种情况。如果在病理中以非腺泡腺癌成分为主，尤其对于导管内癌或导管癌患者，我建议增加化疗，因为这类特殊病理类型对内分泌治疗的反应不佳。②前列腺特异性抗原（PSA）。PSA一般与前列腺癌的肿瘤负荷成正比。但特殊病理类型如小细胞癌、基底细胞癌或溶骨性转移为主的患者，PSA往往不高但同时合并高转移负荷，对于这类患者，我们倾向于化疗。③年龄。对于80~90岁的高龄患者，无论是医生或者是患者，均不太能接受化疗，此时我们会优选ADT+新型内分泌治疗。但在新型内分泌治疗的方案选择中，需要注意应用不同治疗方案前需考虑患者的伴随疾病。例如阿比特龙需联用激素，对顽固性尿糖病的患者我们需慎重选择阿比特龙，而改用阿帕他胺、恩扎卢胺或达罗他胺。④影像学评估。以内脏转移或溶骨性转移为主的患者，我们更偏向于化疗。⑤经济负担。例如恩扎卢胺和阿帕他胺虽然已获得美国FDA批准，并在国内也可应用，但是这两个药物均为非医保用药，应用时需为患者考虑经济负担。⑥临床特征。当我们除外药物的经济负担问题，假设在药物均可及的情况下，如果患者出现低PSA+高病理评分，以溶骨性转移为主或症状进展非常快，且患者年龄偏低，此时应用ADT+化疗的效果会较好。而对高龄患者，或PSA高+成骨性转移为主，此时我们更偏向于内分泌治疗为主。⑦基因分型。当出现神经内分泌分化或BRCA基因突变时，我们更偏向于选择联合铂类制剂的联合化疗方案。

 

总体而言，mHSPC治疗方案个体化定制，不仅需要依据患者的年龄、一般身体状况以及经济情况，还需考虑前列腺癌的病理、PSA、影像学和基因分型。在ADT联合新型内分泌治疗和联合化疗之间，患者总体OS目前相近，何种方案更优还需进行大量研究去匹配证明。

 

张宁教授：作为外科医生，均希望通过自己的手术，使患者得到疾病的治愈。在考虑mHSPC新辅助治疗后手术是否有所获益，需要抓住如下几个关键词：①转化治疗。新辅助治疗的目的，是通过系统治疗使前列腺癌的病理降期降级，实现转化治疗。但对于mHSPC患者，由于出现了转移，局部治疗无论是手术还是放疗的意义需要慎重评估，因为可以预见不是所有的mHSPC患者均会从新辅助治疗中获益。②高转移负荷mHSPC。这类患者的死因往往是由转移性病灶导致，原发病灶的去除，仅仅能够在短期内降低PSA或缓解局部症状如疼痛、出血、排尿困难或上尿路积水，但不会产生最终的OS获益。所以对高转移负荷mHSPC的局部治疗需要慎之又慎。③低转移负荷mHSPC。STAMPEDE研究的H臂——标准治疗（SOC）联合放疗较单独SOC相比，使患者局部和总体生存均获益。但局部治疗如果替换为手术，目前对mHSPC患者的疗效不得而知。（详见图1）

 

图1. 肿瘤负荷对mHSPC患者预后的影响

（引自2021 EAU Plenary session 05 Clarke教授PPT）

 

低转移负荷的mHSPC患者从当前来看，最有可能从局部原发灶切除术中获益，建议满足如下条件的患者，才能考虑手术治疗。①足够长的预期生存时间。对50~60岁的mHSPC患者，可考虑积极的手术治疗，而对于80岁以上的患者，手术切除原发病灶对患者获益的临床意义不大。②药物治疗反应良好。药物治疗方案不仅仅局限于ADT，还可以包括联合其他治疗。在行药物治疗6个月内PSA下降值1 ng/ml甚至0.01 ng/ml以下时，提示患者对药物治疗敏感，能够达到原发病灶的药物控制+转移灶缩小的双重目的，该情况下的减瘤手术治疗效果会比较理想。③病理提示侵袭性不强。对病理ISUP 5级或Gleason评分5+5=10分的患者，即使通过减瘤治疗，患者的系统性转移还是会出现。此时我们需评估患者前期系统治疗的反应、预计生存时间以及伴随疾病，如果PSA控制良好并且影像学如PSMA-PET提示仅在原发病灶存在高代谢疾病，则减瘤手术更可能让患者获益，但这种获益只能体现在至mCRPC的时间间隔，无法出现OS的获益。

 

mHSPC患者的减瘤手术暂缺前瞻性证据，在采用手术治疗时需谨慎评估。希望有更多前瞻性的研究开展，在数据真正支持长期OS获益的前提下，开展mHSPC患者的减瘤治疗。

 

张宁教授：mHSPC的局部治疗手段较多，包括手术切除、TURP、放疗以及高强度聚焦超声治疗（HIFU）等。从STAMPEDE、HORRAD以及PEACE-1研究来看，对于寡转移前列腺癌患者，局部放疗联合或不联合骨转移灶与盆腔淋巴结放疗，均能提高患者的生存获益，并且放疗的副作用较手术治疗更低。因此，我认为对于mHSPC患者的局部治疗首选放疗。（详见图2）

 

图2. 寡转移mHSPC行立体定向体部放疗（SBRT）有良好的安全性

（引自2021 EAU Plenary session 05 Blanchard教授PPT）

 

对于经过系统治疗后，患者存在顽固性排尿功能障碍，此时行TURP或根治性手术，能使患者在局部症状的缓解上获益。在当今PSMA-PET或11C-胆碱-PET的精准影像学评估下，出现几处局限性的病灶，无论是转移病灶还是前列腺内的高代谢病灶，都可以应用放疗或HIFU、冷冻等局灶治疗，降低短期PSA，有可能使PFS或OS进一步获益，但需大规模前瞻性研究结果支持。

 

张宁教授：基于proPSMA研究结果，在PSMA-PET/CT的影像学评估下，前列腺癌阳性病灶检出率会明显增高，同时患者接受的辐射剂量也会大大降低。因此我们在传统影像学下看到的“寡转移”并非真正的寡转移，哪怕是新型的PSMA-PET/CT也有可能并未发现所有病灶。

 

在寡转移前列腺癌患者中进行局部治疗时，首要面临的挑战就是寡转移灶切除后，患者是否会再次复发。如果手术或放疗等局部治疗后无法将寡转移患者的病灶全部根治，则此类患者与高转移负荷之间无太大区别，仅能延长患者至mCRPC的时间间隔。我们对于寡转移前列腺癌患者的治疗目标应定位于让患者至晚期阶段的治疗时间间隔延长，如果能使局部病灶或转移病灶得到短期控制，出现PFS时间延长，就认为治疗有效。而进一步能使患者OS获益，则是非常理想的结果。

 

结合患者自身特征，如果患者是低年龄低侵袭性mHSPC，手术会带来更多获益，而对于低年龄高侵袭性患者，放疗会获得更多获益。而高年龄高侵袭性或高年龄低侵袭性的患者，则需要综合评估。在结合治疗目的的同时，对患者进行个体化分析，使患者得到最大的治疗获益。

 

目的：转移性和局限性激素敏感性前列腺癌（HSPC）新辅助治疗降低临床分期的比例较高。既往研究表明，DDR缺陷的mHSPC患者雄激素剥夺治疗（ADT）的效果及预后均较差。本研究旨在探索中国HSPC患者的基因组改变以及DDR缺陷是否与新辅助治疗结果相关。

 

方法：共纳入54例HSPC患者（局限性HSPC 32例，mHSPC 22例），其中ADT+阿比特龙治疗18例，ADT+多西他赛治疗36例，共8例游离DNA（cfDNA）和46例福尔马林固定石蜡包埋样本，所有样本采用事先设计的66个基因Panel进行二代基因测序（目标覆盖度的质控≥1000)。Panel基因分为3种主要类型：DDR通路（BRCA、ATM、CDK12等）、内分泌相关基因（AR、FOXA1、NCOR等）和其他前列腺相关基因。采用fisher检验评价治疗降期与基因突变的相关性。

 

结果：中国HSPC患者基因改变率与欧洲人群不同：最常见的改变基因为FOXA1（38%）和SPOP（27%），而TP53改变率（11%）远低于既往报道的30.1-34%。此外，约28%的HSPC患者有HR缺陷，33%有DDR缺陷。转移性和局限性HSPC的基因改变和新辅助治疗降期率无显著差异（P=0.5625）。诊断时高PSA组（>20 ng/ml）NCOR2突变富集（P=0.014675），而NCOR2突变与治疗降期无关（P=0.543541）。至于通路或基因类型，DDR通路突变（P=0.364479）和内分泌相关基因突变（P=0.749196）与对新辅助治疗的应答均无显著相关性。而新辅助治疗的临床有效率高达68.12%，提示基因突变可能不是新辅助治疗过程中的关键因素。

 

结论：中国HSPC患者的基因突变率与既往报道有差异，DDR缺陷/内分泌相关基因突变与新辅助治疗的临床疗效不相关。

张宁教授：基因突变在前列腺癌患者中真正发挥作用，需要转化为蛋白功能的改变，当未产生蛋白层面的变化时，基因检测的结果并不可靠。当前的基因检测以Panel为主，还包括探针检测等，因此在考虑基因突变时，首要考虑的问题为该突变能否对下一步的诊断和治疗产生影响。其次，在检测方式方面，大部分Panel的点基因检测对临床诊断和治疗意义不大。再者，既往行前列腺癌新辅助治疗时采用的ADT、联合雄激素阻断（CAB）或当前的ADT联合新型内分泌治疗，仅仅导致细胞凋亡，而非影响细胞周期导致的代谢性死亡。因此患者在应用内分泌治疗后，虽然能够降期降级、PFS出现获益、手术切缘阳性率降低，但总体OS没有出现改变。

 

当我们将一个不确定的基因，与患者的生存获益结果放在一起比较时，获得阳性结果的可能性并不高。因此对于前列腺癌患者的基因检测，我建议不能只单独行基因组学的检测，还需要包括转录组、蛋白质组学的匹配及亚组分析。通过亚组分析，对积累大量蛋白质组学数据的患者进行长期随访，探索新辅助治疗的疗效。针对本篇EAU基因检测报道结果，我认为基于该研究后续可以开展更多工作，通过增大样本量、进行不同分层以及长期随访获得更多可靠结果。

 

参考文献：

[1] 2021 EAU- Plenary session 05: Treatment for metastatic hormone-sensitive prostate cancer- Live from the studio.

[2] 2021 EAU- P0431: Biomarker exploration of neoadjuvant therapy in metastatic/local hormone-sensitive prostate cancer.

 

 

DIP-CN-004822  有效期至：2022年7月27日