审批号：CN-69745

精准时代，难撼化疗基石

从乳腺癌的治疗历史来看，自上世纪40年代开始，化疗药物研发一路高歌猛进，到了上世纪90年代，以蒽环类和紫杉类药物为代表的化疗方案进入乳腺癌化疗的鼎盛时期。2000年人类基因草图的成功绘制标志着精准医疗时代的开启，我们对疾病的认识发生了巨大的改变，开始从基因角度更精确地揭示肿瘤发生发展的根本原因，越来越多的靶点被发现，随之而来的靶向药物也像雨后春笋一样层出不穷，呈现出爆发性的增长。就在这个时代背景下，2017年St Gallen乳腺癌专家共识¹会议提出：乳腺癌治疗的“加减法”（escalation and de-escalation），乳腺癌的化疗开始做“减法”，而靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗做“加法”。业界专家们也在思考：乳腺癌的化疗还能走多久？将来化疗是否有可能从乳腺癌的基本治疗中退出？虽然这几年化疗在做减法，但是今年的ASCO会议上，我们仍然能够看到很多的乳腺癌临床研究仍然无法离开化疗药物，化疗药物仍占据基石地位。

HRD能否替代BRCA，尚未可知

BRCA基因与乳腺癌的发生发展及预后关系密切，从我们参与的全国BRCA人群的检测数据中发现，不仅仅存在BRCA1/2突变，也发现BRCA1/2野生型患者存在与DNA修复相关基因的突变，而这些突变都与患者的预后密切相关。随着同源重组缺陷（HRD）研究的不断深入，越来越多的研究在探讨HRD对化疗药物疗效的预测。已有研究根据BRCA基因的状态来筛选可以从铂类中获益的患者，如：TNT研究证实BRCA阳性患者使用铂类较紫杉类可以取得更好效果，BRCA成为铂类药物选择的生物标志物。

既然DNA的修复有问题的患者可以从铂类中获益，那么那些与DNA修复相关的基因变异是否也能指导我们使用铂类药物呢？今年ASCO上的TBCRC 30研究，并没有取得阳性结果，该研究样本例数太少，但从使用顺铂和紫杉醇的两组数据来看，HRD阳性的患者使用顺铂和紫杉醇的pCR率类似；HRD阴性患者使用紫杉醇的pCR优于铂类，且还优于HRD阳性患者。所以从现有有限资料来看，HRD阳性患者使用铂类或紫杉类均可，而HRD阴性的患者则可考虑使用紫杉类，这结果与TNT研究²类似。

三“紫”鼎立，难以取舍

紫杉类药物是乳腺癌化疗的热门药物，众所周知，紫杉类药物有紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇三种，孰优孰劣的争议由来已久，但仍未分出胜负，现在形成三“紫”鼎立的局面。

在新辅助治疗阶段，GBG 69-GeparSepto研究³认为白蛋白紫杉醇比传统紫杉醇更有优势，能带来更大的生存获益。但今年ASCO公布ETNA研究的设计与GBG 69-GeparSepto相似，却是一个阴性的结果，从该研究结果可以看到EFS曲线的后半部分完全分开，按这样的趋势，随着随访时间的延长，可能会得到统计学的差异，所以目前的阴性结果可能与样本量小、随访时间短有关。该研究只能说明了普通紫杉醇并不优于白蛋白紫杉醇，但不能否定既往白蛋白紫杉醇优于普通紫杉醇的研究结果。

在TNBC中，ECOG1199研究的结论是：紫杉醇每周方案较多西紫杉醇三周方案在OS方面更有优势。今年ASCO的一项新辅助卡铂联合多西他赛或卡铂联合紫杉醇序贯AC治疗I-III期三阴性乳腺癌的随机II期试验中，多西紫杉醇和紫杉醇的pCR率及RCB0+1率无显著差别，但同样无法否认在TNBC中紫杉醇优于多西紫杉醇的结论。所以，新辅助治疗中白蛋白紫杉醇优于普通紫杉醇，对于三阴性乳腺癌紫杉醇优于多西紫杉醇。

临床风险评估与基因风险的评估，知微知著

21基因检测技术已进入国内外指南，对于淋巴结阴性、肿瘤大于一公分患者，在临床评估有困难的时候，要借助基因检测结果来辅助治疗决策。

今年ASCO有关TAILORx研究的二次分析⁴也是热门话题，21基因检测RS评分既往按18分和31分来区分中高风险，但在TAILORx研究中设定11-25分为中复发风险。研究将中复发风险患者随机分两组，一组是做内分泌治疗，一组化疗后序贯内分泌治疗，结果显示两组间无浸润性疾病生存期和无远处复发生存期无显著差异，故认为11-25分的患者是可以豁免化疗。然而亚组分析显示RS评分11-25分人群中，小于50岁的患者可以从化疗中获益；亚组分析还发现RS评分16-25分的远处复发的风险明显增高，RS评分21-25分的患者能够从化疗中得到更多获益。

这次TAILORx研究的二次分析，目的在于对RS评分11-25分的患者，用临床复发风险来校正：选取肿瘤大小、组织学分级两个作为临床复发风险因素，将两者相加，≤4分为低风险，＞4分为高风险。但临床复发风险评估系统中包含的因素很多，且这两个因素也不是最主要的因素。TAILORx研究的二次分析，研究者得出一个相对折中的意见：50岁以下的患者，RS评分15分以下才可以免除化疗；50岁及以上的患者，RS评分25分以下则可以免除化疗。两者之间相差10分，不甚合理。

相形之下，MINDACT研究⁵对于70基因检测与临床风险评估不一致的患者进行随机分组，选择化疗或不化疗的结果一样，但对肿块小于一公分的826例患者进行亚组分析，结果发现：若临床评估是低风险，而基因检测是高风险，化疗是获益的，即亚厘米肿块患者的临床评估是低估的，而基因检测则比较准确；反过来，临床评估是高风险，而基因检测是低风险，绝大多数的医生仍然会选择给患者化疗，这现象在真实世界中普遍存在的，即临床医生更依赖传统的临床风险评估来决策是否化疗。因此，基因检测结果可以作为参考，但不能过度迷恋，高质量的Ki67仍是信得过的指标。

参考文献：

1. Curigliano， G et al. “De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 28，8 (2017): 1700-1712. doi:10.1093/annonc/mdx308

2. Tutt， Andrew et al. “Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial.” Nature medicine vol. 24，5 (2018): 628-637. doi:10.1038/s41591-018-0009-7

3. Untch， Michael et al. “Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised， phase 3 trial.” The Lancet. Oncology vol. 17，3 (2016): 345-356. doi:10.1016/S1470-2045(15)00542-2

4. Andre， Fabrice et al. “Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update-Integration of Results From TAILORx.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 37，22 (2019): 1956-1964. doi:10.1200/JCO.19.00945

5. Viale， G et al. “Immunohistochemical versus molecular (BluePrint and MammaPrint) subtyping of breast carcinoma. Outcome results from the EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT trial.” Breast cancer research and treatment vol. 167，1 (2018): 123-131. doi:10.1007/s10549-017-4509-9

专家简介

刘  健

福建省人大常务委员会委员、民进福建省委副主任委员

福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科  主任、硕导、省保健委专家

中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员

国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组  委员兼秘书

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

中华医学会乳腺学组委员

中华预防医学会乳腺学组委员

福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员

福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会内科治疗专业委员会副主任委员

福建省红十字会大病救助基金监委会副主任

《医学参考（乳腺频道）》常务编委

《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》编委

《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》编委

《中华内分泌外科杂志》编委

《中华肿瘤防治杂志》 编委

《临床肿瘤学杂志》编委

《肿瘤学杂志》编委

《中国肿瘤》编委

审批号：CN-68920