“作为一个消化器官，胃是最不可或缺的一个存在，感受酸甜苦辣咸之味觉，我们赖之获得愉悦，更赖以生存。同时，它还是一个内分泌器官、免疫器官，影响全身免疫系统、代谢系统和循环系统。所以，养胃很重要！”北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授在“胃道·酸甜苦辣”的媒体分享会上科普。
在中国胃癌疾病不断年轻化的今天，专家们在不断提醒大众预防与早诊的同时，也正在持续推进胃癌治疗的创新研究。而苦辣酸甜，不仅是味蕾的体验，更是胃癌治疗与研究一路走来的写照。
“苦辣”经年，那些未解决的胃癌诊疗痛点
谓之苦辣，正是因为中国胃癌疾病负担之重与诊疗之难。一直以来，我国胃癌发病数居高不下；而这些患者中，由于胃癌早期症状隐匿、早期筛查普及不充分等因素，近八成在确诊时已处于进展期或晚期，治疗也面临着缺药少药的困局。
在强调早诊早治之时，同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授对胃癌病因进行了详细分析，除了国际癌症协会认定的I类致癌病原幽门螺杆菌之外，不良饮食习惯、癌前病变、基因突变、情绪压力和生态环境等也是导致胃癌的一系列因素。上医治未病，养成健康的饮食习惯和生活习惯，防病于未然实际上是最好的“治疗”之道。
而谈及治疗，晚期胃癌一线领域已近十年没有显著突破。对于绝大多数HER2阴性的晚期胃癌患者，目前治疗手段仍以化疗为主，但患者对现有标准化疗应答短暂，疗效始终存在较大局限，生存期很难超过1年。
所以，有效的创新手段是胃癌治疗的迫切所需。而已经在胃癌三线治疗中显示出生存获益的PD-1抑制剂自然就成为了胃癌前线治疗的重点探索目标。
基于ATTRACTION-2研究成果，纳武利尤单抗（O药）成为了迄今为止唯一经III期临床研究证实能够为中国晚期胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。正因此，今年3月，纳武利尤单抗在中国被批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。
然而，遗憾的是，在一线以及二线治疗方面，早于纳武利尤单抗发布研究结果的其他多个PD-1/L1抑制剂药物，都没能通过III期临床试验证明免疫治疗方案的疗效显著性。
涩尽甘来，CheckMate-649守得云开见月明
在这个丰收之秋，胃癌免疫治疗终于迎来历史性一刻 —— 2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，胃癌及食管腺癌领域规模最大的全球性III期临床研究CheckMate-649首次对外公布结果，纳武利尤单抗（O药）联合化疗方案用于一线治疗达到总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）双终点。
随着CheckMate-649数据出炉，以PD-1抑制剂为基础的联合疗法终于打破了化疗在晚期胃癌一线治疗中长达十年的“垄断”。
沈琳教授在会上指出：“近几年来，免疫疗法在胃癌领域的探索历经曲折，今年终于看到了曙光，今年是我们消化系统肿瘤的丰收年！相信CheckMate-649研究所取得的实实在在的结果与数据，会改变全球整个胃癌一线治疗的格局，也毫无疑问会成为重要的治疗指南依据。“
CheckMate-649研究设计
CheckMate-649研究旨在探索纳武利尤单抗联合化疗、双免疫联合及单纯化疗一线治疗HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者的疗效。整体研究纳入全球多个国家及地区的2032例患者，其中，中国患者占比达13.4%。
OS和PFS双优效，研究结果更具说服力
根据此次公布的研究情况，实验组患者接受纳武利尤单抗360 mg 联合卡培他滨和奥沙利铂（CapeOX）治疗，每3周一次；或接受纳武利尤单抗240 mg联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）治疗，每2周一次；对照组患者接受FOLFOX每2周一次，或CapeOX每3周一次。研究主要终点为与单独化疗相比，纳武尤利单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5患者的OS，及基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。
事实上，其试验设计的高难度十足体现着研究者的信心与魄力。一方面，早前其他的胃癌免疫治疗研究结果显示，PFS很难通过免疫治疗而取得获益；另一方面，相比单终点，双终点的难度更高。基于整个研究入组病例数庞大，加之统计学上非常精巧的设计，OS与PFS的两项结果都必须更好才能达成目标。此外，其中包含的很多假阳性误差（α值）传导细节，也助力成就了CheckMate-649成为新的统计方法用于临床研究设计的典范。
因此，CheckMate-649研究满足OS与PFS双终点的结果可谓极具可信度与说服力。此外，研究在每个亚组人群（CPS≥10/≥1/所有随机人群）都分别设立了OS与PFS的次要终点，也体现了研究者对于该方案改变胃癌临床实践的无限期许。
全人群获益，PD-L1表达越高的患者获益越多
CheckMate-649研究公布的主要结果中，不同亚组的OS与PFS数据差异，也可为未来胃癌免疫治疗人群筛选的标准提供一些明确的方向性指示。
OS方面：
在PD-L1 CPS≥5患者中，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS达到14.4个月，绝对值超过传统化疗3.3个月（HR:0.71; 98.4% CI: 0.59-0.86; p<0.0001）；
CheckMate-649在PD-L1 CPS≥5人群中的OS
在PD-L1 CPS≥1患者中，中位OS延长2.7个月，纳武利尤单抗联合化疗组达14.0个月（HR:0.77；99.3% CI：0.64-0.92；p=0.0001）；
在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为13.8个月，中位OS延长2.2个月（HR：0.80；99.3% CI：0.68-0.94；p=0.0002）。
CheckMate -649研究在PD-L1 CPS≥1患者/所有随机人群中的OS
无论PD-L1表达情况，实验组与化疗组的OS曲线都已经在早期分开，可见自治疗起始开始，联合方案就能更好地控制胃癌疾病进展，未出现超进展现象；详细数据也进一步证明，免疫联合方案可帮助所有患者实现获益，且获益均具有统计学显著性。而随着分析人群收缩到CPS≥1和CPS≥5，免疫联合化疗相比单独化疗的总生存优势更加显著。尤其是CPS≥5患者的3.3个月OS绝对获益，沈琳教授坦言，这在既往临床研究中实属少见。
PFS方面的实验组与化疗组数据：
所有随机人群：7.7 vs 6.9个月（HR:0.77; 95% CI: 0.68-0.87）
PD-L1 CPS≥1群体：7.5 vs 6.9个月（HR:0.74; 95% CI: 0.65-0.85）
PD-L1 CPS≥5群体：7.7 vs 6.0个月（HR:0.68; 98% CI: 0.56-0.81; p<0.0001）
与早前其他的胃癌免疫治疗研究在PFS上几乎无法获益的情况相反，CheckMate-649研究中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗对于无论PD-L1表达的所有人群均实现了获益，而在获益比例上，PD-L1 CPS≥5群体实现了统计学显著性，达到了预设终点。
长DoR彰显免疫治疗长尾效应
PD-L1 CPS≥5患者人群中，在获得60%客观缓解率的基础上，CheckMate-649研究更进一步体现了免疫治疗特有的“生存拖尾效应”，实验组的中位疾病缓解持续时间（DoR）达到了9.5个月；证明了免疫治疗一旦起效后，拥有更长疾病控制时间的优势。
相反，化疗药物可能普遍有效，但是持续时间未必长久。而维持无进展甚至无瘤状态的时间长短，疾病控制好与不好等情况，会造成患者的生活质量的极大不同。
PD-L1 CPS ≥ 5患者的DoR
不良反应可防可控
药物安全性是临床医生非常关注的问题，在CheckMate-649研究中，纳武利尤单抗联合化疗的不良反应谱与其既往报道一致。相比单纯化疗组，纳武利尤单抗联合化疗的不良反应发生率有所增高，但是3-4级治疗相关不良反应可控，没有出现新的安全性问题。
沈琳教授表示，随着临床医生对于免疫治疗副作用的预防和管理经验越来越丰富，目前已有一整套副作用处理的标准流程，可更好地保证用药安全性。
精准选择，免疫分子标志物探索仍需努力
“胃癌治疗从单纯化疗走到靶向时代，现在又走到免疫时代，我们已经找到了正确的道路不断前进。日后，随着联合治疗的发展与创新手段的进一步提升，相信我们攻克肿瘤的能力在之后的5-8年会有更多突破。”李进教授感叹道。
随着纳武利尤单抗联合化疗的疗效在CheckMate-649研究中得到验证，胃癌的诊疗故事逐渐从“苦辣”过渡到“酸甜”，而这仅仅是个开始。未来在此基础之上，研究者更将为提升疗效而做更多努力。
尽管在CheckMate-649研究的初步结果中，获益最多的是PD-L1 CPS≥5患者人群，但这并不意味着CPS≤5的人群就不适合免疫治疗方案。沈琳教授补充道，待研究更多数据公布之后，CPS≥10，≥5，≥1以及PD-L1不表达的人群都将再次细分研究，挖掘更多筛选获益人群的信息，不放弃任何一个能够获益的群体。
除此之外，其他胃癌免疫治疗的有效分子标志物也需更多探索，比如MSI-H、TMB高及EBV阳性等。对于研究者而言，继续开展多种联合治疗的临床研究以提高疗效，改进药物安全性管理，为胃癌患者带来更多获益、找到真正“甘甜”滋味，将始终是前行的目标。
*纳武利尤单抗尚未在中国大陆获批食管癌适应证。
*图片来源：2020 ESMO LBA6
专家简介
李进教授
主任医师、教授、博士生导师
上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会副主任委员
CSCO药物安全专家委员会主任委员
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事长
中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员
中国医学继续教育学会腹部肿瘤委员会副主任委员
沈琳教授
主任医师、教授、博士生导师
北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者
国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长
任中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家
承担国家或省部级课题近10项，国际合作及横向课题30余项，发表SCI论文120余篇
获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、华夏医学科技奖一等/二等奖等奖项
2016年被誉为全国优秀科技工作者
京公网安备 11010502033352号