编者按：2020年10月31日，第十五届全国胃癌学术会议暨CGCC2020学术活动周在沈阳拉开序幕。国内外多位胃癌领域大咖齐聚，带来了最新的学术进展。其中，复旦大学附属肿瘤医院章真教授以“胃癌放疗面临的困境与挑战”为主题，做出了精彩报告。《肿瘤瞭望》现整理其精萃，以飨读者。

 

 

自INT-0116研究至ARTIST研究，再至ARTIST-2研究，放疗在胃癌治疗中的地位起起伏伏，虽已有一定的位置，却受限于适用范围窄小。毫无疑问，INT-0116创造性地将放疗应用于胃癌，并奠定了一定的基础。然而，ARTIST、ARTIST-2研究的阴性结果却又带来很多反思。胃癌围手术期化疗研究——FLOT-4研究显示了积极的阳性结果，使得全身治疗更受青睐。

 

ARTIST-2研究和FLOT-4研究的生存差异反映了胃癌手术治疗的重要性，主要体现在淋巴结清扫范围和手术质控。国内外研究均表明手术质量很大程度地影响患者的生存获益。我国天津市肿瘤医院、上海中山医院均报道过手术质控差异会显著影响胃癌患者的生存获益。在这种情况下，我国胃癌患者是否都接受了高水平的手术治疗？在手术质控欠佳的情况下，放疗在提高局控方面是否仍应有其用武之地？

 

本中心针对淋巴结阳性的胃癌患者开展了一项回顾性分析，比较放化疗、化疗的疗效，淋巴结阳性的患者经过放化疗治疗后具有一定的生存获益。由于入组的胃癌N3患者人数比较少，并未看到显著的结果，但对于胃癌N2患者而言，放化疗治疗的生存获益明显。在此基础上开展的另一项样本量更大的针对pN3患者的回顾性研究则观察到了D2根治术后辅助放化疗对比辅助化疗的优势。因此，在其后的临床工作中，对于N3这类高危胃癌患者，我们更倾向采取放化疗治疗，其生存获益优于化疗，主要体现在无病生存期（DFS），局部无复发生存率。后续仍需随机对照临床研究加以验证。

 

今年，CheckMate 577研究重磅发布，评估了新辅助放化疗后手术治疗未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者术后辅助免疫治疗的疗效，结果显示免疫治疗作为辅助治疗DFS获益显著。那么，对于胃癌N3患者，是否可以联合放疗和免疫治疗开展有益的探索。

 

总体来说，我国胃癌辅助放化疗的总体生存介于欧美和日韩之间。因而，需要清晰、辩证地看待放化疗对我国胃癌患者的意义。我们还是应该针对性选择能够获益于放化疗的患者，比如N2、N3的胃癌患者。此外，随着免疫治疗在胃癌中的不断突破，放疗联合免疫治疗值得探索。

 

众所周知，辅助放化疗在胃肠道肿瘤中有前移趋势。本中心开展了新辅助放化疗和辅助放化疗的疗效比较，经过倾向匹配分析后，依然是新辅助放化疗OS、DFS获益更显著，明显优于辅助放化疗。新辅助放化疗不仅能够提高局部控制率、增加淋巴结降期，提高肿瘤完全缓解率、降低复发率，且毒性较低、耐受性更好。另外，本中心开展的PREACT研究显示，新辅助放化疗组肿瘤退缩显著优于新辅助化疗。

 

CSCO指南显示新辅助治疗还需要更多高级别证据，不同肿瘤部位应分层治疗，并强调新辅助治疗提供了临床研究的平台。具体来说，对于局部进展期胃/胃食管交界部腺癌，术前化疗的价值得到肯定；对于胃食管交界部腺癌，术前放化疗可能更具优势，然而仍缺乏胃腺癌术前放化疗是否优于术前化疗的高级别证据。新辅助放化疗近期疗效明确，pCR率、降期、局部控制均有获益，但能否转化为长期生存获益并不明确。不过，POET研究的长期随访结果显示具有长期获益趋势。从安全性来说，目前大部分研究表明术前放化疗是安全的、可耐受的。

 

疗效预测可用于指导患者做出最佳选择。广义来说，疗效预测因素包括年龄、性别等一般情况，TNM分期、病理因素，基因组、转录组、代谢组等多组学特征，全身免疫状态、局部免疫微环境等。目前，疗效预测因素的热点在于Lauren分型、分子标志物HER2、MSI。

 

Lauren分型可分为肠型、非肠型，INT-0116研究显示肠型胃癌患者，放化疗获益较化疗更显著。ARTIST研究及其他研究结果类似。从中山肿瘤医院的研究来看，肠型胃癌患者放化疗的获益较化疗更明确，然而非肠型胃癌患者中没有此获益优势。SEER数据显示新辅助放化疗治疗非肠型胃癌患者的获益并不明显。未来，还需要对非肠型胃癌患者开展更多研究，进一步进行分子分型，挑选出能够从新辅助放化疗获益的人群。这样也更符合精准医学的理念。

 

对于胃癌患者而言，HER2也是具有指导意义的生物标志物。INT-0116研究显示HER2阴性的胃癌患者更能获益于放化疗。在不同分期胃癌中，MSI状态对术后辅助放化疗的疗效也具有一定的预测作用。当前研究显示免疫评分高的胃癌患者经放化疗治疗疗效更好。值得注意的是，免疫评分的质控非常重要。

 

胃癌治疗的突破方向之一，将会是放疗联合免疫治疗。理论上，放疗、免疫疗法是非常好的搭档，两者联合应用可发挥协同作用。基于此，目前也有不少临床研究在探索“放免联合”策略。正在进行中的研究主要包括约翰霍普金斯（NCT03044613）1B期研究、杜克大学（NCT03064490）Ⅱ期研究、复旦大学中山医院（NCT03631615）Ⅱ期研究、威斯康星大学（NCT03490292）Ⅰ/Ⅱ期研究、罗彻斯特大学Ⅱ期研究。

 

从这些研究来看，大家对免疫治疗在胃癌中的应用时机、方式等都不明确。因而，这些研究关注在治疗的各个阶段，先免疫后放化疗、同期免疫联合放化疗、辅助阶段免疫联合放化疗。有意思的是，借鉴CheckMate 577研究，几乎所有研究在辅助阶段均采用了免疫治疗，这可能是未来胃癌治疗的方向。本中心正在开展多部位立体定向消融放疗( SABR )联合卡瑞利珠单抗用于寡转移消化道肿瘤治疗的临床I期研究，同样聚焦“放免”联合。

 

放化疗在胃癌综合治疗中的价值不应被全盘否定。未来，可以开展更多基础转化研究，以寻找能够获益于放化疗的胃癌患者。新辅助放化疗还有很多未知值得探索与研究。随着肿瘤免疫治疗时代的开启，放疗与免疫治疗的联合可能是胃癌治疗的突破手段，“放免”联合的各个阶段、各个方面都值得探索，以寻求“最优解”。胃癌治疗依旧长路漫漫，幸而前方有光！

 

专家简介

 

章真教授

复旦大学肿瘤医院放疗中心主任，博士生导师

中国医师协会放疗分会副主委

中华医学会放射治疗专业委员会常委

CSCO放射治疗专委会副主委

中国抗癌协会辐射防护及治疗专委会副主任委员

上海医学会放疗专委会主任委员

上海市抗癌协会放疗专委会主任委员

上海市领军人才

NCI直肠癌工作组成员

NRG Non-CRC委员会委员