2019 ESMO会议上发布的ASCEND-7研究结果为我们解答了这一问题。ASCEND-7与其他临床研究最大的不同之处是专门纳入以往被排除在外、预后较差的有神经系统症状和进展期的脑转移和脑膜转移患者。

ASCEND-7研究设计：

根据是否脑部放疗和ALK-TKI治疗情况分为5组，第1、第2组都接受过TKI治疗，第3、第4组没有接受TKI治疗，第5组为脑膜转移患者。采用塞瑞替尼750mg/d治疗。

图1. ASCEND-7研究设计

ASCEND-7研究结果：

1. 脑转移患者疗效：

全身疗效：塞瑞替尼对全身系统性的疗效与之前研究中对于伴或不伴脑转移、是否曾接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效一致。四组中无论是否接受脑放疗及ALK-TKI治疗，全身的ORR约为30%-60%，DCR约为60%-80%。

脑部疗效：塞瑞替尼在所有脑转移组中均实现了颅内缓解。塞瑞替尼治疗脑转移患者通常在2个月内即可观察到疗效，对于具有可测量和不可测量脑转移的患者，ORR约为20%-40%，DCR高达70%-80%，既往未接受过ALK-TKI和脑放疗的患者疗效更为显著，ORR可达40.9%，DCR75%。

PFS和OS：中位PFS在既往接受过ALK-TKI治疗的两组患者中约为5-7个月，既往未接受过ALK-TKI治疗的患者中位PFS为 7.9个月。整体患者的OS目前仍在观察中。

图3. ASCEND-7研究结果：PFS和OS

2. 脑膜转移患者疗效：

全身疗效及脑部疗效：ASCEND-7研究中的第5组入组了18例脑膜转移患者，这些患者绝大多数接受过克唑替尼治疗，且伴随了其他部位的全身性转移。但是，塞瑞替尼治疗后全身DCR可达到66.7%，脑部DCR也能达到66.7%。

PFS和OS：脑膜转移的患者PFS和OS分别达到了5.2个月和7.2个月。

剂量调整后的脑转移疗效：

基于ASCEND-8研究结果，塞瑞替尼在中国上市的剂量是450mg随餐口服。在ASCEND-8研究脑转移亚组患者中，塞瑞替尼450mg随餐对于初治脑转移患者的ORR可达到75%，DCR达到90%以上。

ASCEND-4研究亚洲人群PFS

ASCEND-4研究是塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的III期随机对照研究，研究结果显示，塞瑞替尼与一线含铂化疗+培美曲塞维持治疗相比，可以带来有显著临床获益的PFS延长。

ASCEND-4研究全部376例患者中，158例为亚裔，占比42.0%。其中塞瑞替尼组76人，化疗组82人，中位随访时间为18.3个月(13.5–34.2)，最新发布的亚洲人群的结果显示，中位PFS达到了26.3个月。

ASCEND-8研究PFS更新数据

ASCEND-8研究中塞瑞替尼 450mg随餐组与750mg空腹组相比，塞瑞替尼450mg随餐服用整体人群ORR达到78%，DCR可达90.4%，脑转移人群获益更多。更重要的是，450mg随餐的给药方式疗效较750mg组进一步提高，患者耐受性更好，进行减量以及后续中断的患者比例更低，目前中位PFS已经超过了25个月，最终PFS还在随访当中，期待后续450mg剂量组PFS发布的最终结果。

胃肠道不良反应（AE）是ALK抑制剂常见的AE类型，塞瑞替尼导致的胃肠道AE主要是由于肠道中塞瑞替尼局部浓度过高，直接刺激胃肠道粘膜所导致。在ASCEND-8研究中，降低塞瑞替尼的给药剂量（从750mg/d下调至450mg/d），同时通过随餐给药的方式提高塞瑞替尼的肠道吸收，减少局部刺激性，从而改善塞瑞替尼的胃肠道耐受性。

ASCEND-8研究显示，塞瑞替尼（450mg/d）与其他ALK抑制剂相较，AE发生率可控。由于450mg剂量减少了胃肠道局部刺激，患者恶心呕症状下降的非常明显。塞瑞替尼450mg剂量对肝酶（ALT/AST/胆红素）的影响也较其他ALK抑制剂更轻。

2019年世界肺癌大会（WCLC）中公布的一项真实世界研究展示了中国人群塞瑞替尼450mg随餐治疗的疗效及安全性数据。该研究纳入了2018年10月9日至2019年3月25日期间就诊于四川省8家医疗机构，共51名ALK/ROS-1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。所有患者均接受了塞瑞替尼450mg口服靶向治疗。值得注意的是，这项真实世界研究中有超过50%的患者ECOG评分≥2分。研究结果显示，塞瑞替尼450mg/d随餐给药方式在中国人群中具有较好的安全性及近期疗效数据。同既往以高加索和亚裔人群为主的ASCEND-8研究相比，塞瑞替尼在中国患者真实世界中的不良事件发生率更低，依从性更好。

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